智鼠故事 
huIL6/hIL6RA/Apoe-KO小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
huIL6/hIL6RA/Apoe-KO
产品编号
C002139
品系全称
C57BL/6Cya-Il6em1(hIL6)Il6raem1(hIL6RA)Apoeem1/Cya
品系背景
C57BL/6Cya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： huIL6/hIL6RA/Apoe-KO mice (Catalog C002139) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因
Apoe & IL6 & IL6R
基因别称
Apo-E，CDF，HGF，HSF，BSF2，IL-6，BSF-2，IFNB2，IFN-beta-2，IL6Q，gp80，CD126，HIES5，IL-6R，IL6RA，IL6RQ，IL-1Ra，IL-6RA，IL6QTL，IL-6R-1
NCBI ID
染色体号
Chr 7 (Mouse)，Chr 7 (Human)，Chr 1 (Human)
MGI ID
更多详情
品系介绍
白介素-6（IL6）是一种在炎症和B细胞成熟过程中发挥重要作用的细胞因子，主要在急性和慢性炎症部位产生并分泌到血清中，通过白细胞介素6受体α（IL-6Rα）诱导转录炎症反应。IL6RA（IL6R，又称CD126）基因编码白介素-6（IL6）受体复合物的亚基，IL6受体是一个由IL6RA蛋白和白细胞介素6信号转导子（IL6ST/GP130/IL6-beta）组成的蛋白复合物，该受体亚基也被许多其他细胞因子共享。IL-6R的表达主要限制在肝细胞、白细胞和巨核细胞中。IL-6与其受体IL-6Rα结合后，再与两个GP130分子相互作用，形成2:2:2构型的六聚体 [1]。一旦IL-6受体复合物被激活，就会有多个下游事件允许IL-6介导其多种效应，包括GTP酶Ras及其效应因子Raf的通路，控制细胞增殖和分化的丝裂原活化蛋白激酶级联反应，以及Jak家族酪氨酸激酶和STAT家族转录因子的通路 [2]。
载脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE）基因编码的脂质颗粒相关多态性载体蛋白是血浆脂蛋白的核心成分，参与脂蛋白的产生、转运和清除。ApoE蛋白与乳糜微粒、乳糜微粒残留物、高密度脂蛋白（HDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和中等密度脂蛋白（IDL）等相关，尤其显示出与高密度脂蛋白（HDL）的优先结合 [3]。ApoE是体内最重要的脂质转运蛋白，对脂质代谢影响极大。ApoE蛋白与低密度脂蛋白受体（LDLR）的相互作用对于富含甘油三酯的脂蛋白的正常加工（分解代谢）至关重要 [4]。在外周组织中，ApoE蛋白主要由肝脏和巨噬细胞产生，并介导胆固醇代谢。而在中枢神经系统中，ApoE蛋白主要由星形胶质细胞产生，是大脑中主要的胆固醇载体，ApoE蛋白是胆固醇从星形胶质细胞运输到神经元所必需的 [3-6]。此外，ApoE蛋白通过与活化的C1q形成复合物，成为经典补体途径的检查点抑制剂靶点 [7]。
参考文献
Chen YH, Spencer S, Laurence A, Thaventhiran JE, Uhlig HH. Inborn errors of IL-6 family cytokine responses. Curr Opin Immunol. 2021 Oct;72:135-145.
Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015 May;16(5):448-57.
Huang Y, Mahley RW. Apolipoprotein E: structure and function in lipid metabolism, neurobiology, and Alzheimer's diseases. Neurobiol Dis. 2014 Dec;72 Pt A:3-12.
Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y. Apolipoprotein E: structure determines function, from atherosclerosis to Alzheimer's disease to AIDS. J Lipid Res. 2009 Apr;50 Suppl(Suppl): S183-8.
Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Aug 17;118(33):e2102191118.
Serrano-Pozo A, Das S, Hyman BT. APOE and Alzheimer's disease: advances in genetics, pathophysiology, and therapeutic approaches. Lancet Neurol. 2021 Jan;20(1):68-80.
Yin C, Ackermann S, Ma Z, Mohanta SK, Zhang C, Li Y, Nietzsche S, Westermann M, Peng L, Hu D, Bontha SV, Srikakulapu P, Beer M, Megens RTA, Steffens S, Hildner M, Halder LD, Eckstein HH, Pelisek J, Herms J, Roeber S, Arzberger T, Borodovsky A, Habenicht L, Binder CJ, Weber C, Zipfel PF, Skerka C, Habenicht AJR. ApoE attenuates unresolvable inflammation by complex formation with activated C1q. Nat Med. 2019 Mar;25(3):496-506.
构建方案
huIL6/hIL6RA/Apoe-KO小鼠是通过将huIL6小鼠（产品编号：C001605）、hIL6RA小鼠（产品编号：C001606）与Apoe-KO(6J)小鼠（产品编号：C001507）杂交获得的组合基因修饰模型。
图1. huIL6小鼠基因编辑打靶示意图。将小鼠内源性Il6基因从起始密码子至终止密码子序列替换为人源IL6基因从起始密码子至终止密码子序列。
图2. hIL6RA小鼠基因编辑打靶示意图。将小鼠Il6ra基因部分1号外显子编码序列替换为Kozak-IL6R Chimera CDS-3'UTR of Mouse Il6ra-WPRE-BGH pA表达组件。
*IL6R Chimera CDS：人源IL6R信号肽及胞外域+小鼠Il6ra跨膜域及胞内域。
图3. Apoe-KO(6J)小鼠基因编辑打靶示意图。利用基因编辑技术敲除C57BL/6JCya小鼠Apoe基因的2~4号外显子区域。
