智鼠故事 
B6-hF9小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
B6-hF9
产品编号
C001644
品系全称
C57BL/6NCya-F9tm2(hF9)/Cya
品系背景
C57BL/6NCya
补充
本产品为HUGO-GT® (Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy) 系列小鼠
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： B6-hF9 mice (Catalog C001644) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
品系介绍
血友病是一组遗传性出血性疾病，其主要病因是凝血因子Ⅷ或Ⅸ缺乏或功能障碍，进而导致凝血功能异常。患者的典型表现为凝血时间延长，轻微创伤后即易出血，严重时甚至会发生自发性出血，出血部位常见于关节和深部组织。血友病主要分为三种类型：A型（凝血因子Ⅷ缺乏）、B型（凝血因子Ⅸ缺乏）和C型（凝血因子Ⅺ缺乏）。其中，A型和B型最为常见。A型血友病由F8基因突变导致凝血因子Ⅷ缺乏，B型血友病则由F9基因突变引起凝血因子Ⅸ缺乏 [1]。F9基因编码的凝血因子Ⅸ在凝血过程中被激活为FIXa，并与Ⅷa、Ca2+及膜磷脂共同激活因子X。血友病A型和B型均为X连锁隐性遗传病，男性发病率较高。B型血友病的发病率约为1/25,000至1/30,000，约占血友病病例总数的15%-20% [2]。
目前，凝血因子替代疗法是血友病的主要治疗手段 [2]。针对血友病A，治疗方法为静脉注射凝血因子Ⅷ制剂；针对血友病B，则注射凝血因子Ⅸ制剂，以维持患者体内凝血因子的正常水平。然而，这种疗法属于补充疗法，患者需要终身定期注射，不仅可能引起副作用，还会给患者带来巨大的经济负担。因此，基因疗法，特别是针对血友病B的基因疗法，被认为是极具前景的研究方向。EtranacogeneDezaparvovec（商品名Hemgenix）是首款获得美国FDA批准上市的血友病B基因疗法 [3-4]。该疗法利用腺相关病毒载体AAV5将凝血因子Ⅸ基因递送至患者肝细胞，从而提高患者体内FIX的活性，并减少出血事件 [3]。基因疗法被认为是血友病B的潜在根治性手段。考虑到动物和人在基因上的差异性，以及大多数基因疗法均作用于人源基因，将小鼠基因进行人源化修饰将有助于推动基因疗法的药物管线加速进入临床阶段 。
本品系是小鼠F9基因人源化模型，可用于血友病B致病机制和治疗药物的临床前评价等研究。该模型纯合子是可存活且可育的。此外，基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组的技术创新，赛业生物还可提供基于该模型构建的热门点突变疾病模型，也可针对不同点突变提供定制服务，以满足广大研发人员关于血友病B的药效学等实验需求。
参考文献
Cao DH, Liu XL, Mu K, Ma XW, Sun JL, Bai XZ, Lin CK, Jin CL. Identification and Genetic Analysis of a Factor IX Gene Intron 3 Mutation in a Hemophilia B Pedigree in China. Turk J Haematol. 2014 Sep 5;31(3):226-30. doi: 10.4274/tjh.2013.0275. PMID: 25330515; PMCID: PMC4287022.
Liu G, Sun J, Li Z, Chen Z, Wu W, Wu R. F9 mutations causing deletions beyond the serine protease domain confer higher risk for inhibitor development in hemophilia B. Blood. 2023 Feb 9;141(6):677-680.
Pipe SW, Leebeek FWG, Recht M, Key NS, Castaman G, Miesbach W, Lattimore S, Peerlinck K, Van der Valk P, Coppens M, Kampmann P, Meijer K, O'Connell N, Pasi KJ, Hart DP, Kazmi R, Astermark J, Hermans CRJR, Klamroth R, Lemons R, Visweshwar N, von Drygalski A, Young G, Crary SE, Escobar M, Gomez E, Kruse-Jarres R, Quon DV, Symington E, Wang M, Wheeler AP, Gut R, Liu YP, Dolmetsch RE, Cooper DL, Li Y, Goldstein B, Monahan PE. Gene Therapy with Etranacogene Dezaparvovec for Hemophilia B. N Engl J Med. 2023 Feb 23;388(8):706-718
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/hemophilia-therapy
构建方案
将编码小鼠F9蛋白内源结构域的基因序列原位替换为人类F9基因中的对应序列，保留编码小鼠F9蛋白内源性信号肽的序列。
图1. B6-hF9小鼠基因编辑打靶示意图。
