智鼠故事 
CB6F1-2*hHRAS小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
CB6F1-2*hHRAS
产品编号
C001643
品系全称
BALB/c;B6JCya-Gt(ROSA)26Sorem1(hHRAS*c.450+180A>G)Igs2em1(hHRAS*c.450+180A>G)/Cya
品系背景
BALB/c;B6JCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： CB6F1-2*hHRAS mice (Catalog C001643) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因
基因别称
CTLO，HAMSV，HRAS1，RASH1，p21ras，C-H-RAS，H-RASIDX，C-BAS/HAS，C-HA-RAS1
NCBI ID
染色体号
Chr 11
MGI ID
--
更多详情
品系介绍
HRas原癌基因（HRAS），也称Harvey鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Harvey Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog, HRAS），是Ras癌基因家族的一员，该家族的其他成员还包括KRAS和NRAS，均与哺乳动物肉瘤逆转录病毒的发生有关 [1]。HRAS编码H-Ras蛋白，这是一种小GTP酶，负责将细胞表面受体的信号传递到细胞核，调节细胞增殖、存活和分化。HRAS主要在大脑、心脏和骨骼肌等多种组织中表达，参与控制细胞对生长因子的反应。作为小GTP酶家族的一部分，HRAS作为分子开关，能在活跃和非活跃状态之间循环，影响关键的细胞过程。HRAS基因突变可导致信号传导异常，常见于分层上皮组织肿瘤，包括膀胱癌、甲状腺癌和头颈部鳞状细胞癌。此外，HRAS还与Costello综合征相关，这是一种以发育迟缓和肿瘤风险增加为特征的遗传疾病 [2-3]。
早期研究显示，基因毒性致癌物质在携带人类HRAS（c-Ha-ras）癌基因的rasH2小鼠体内的潜伏期缩短且恶性肿瘤发病率高于非转基因小鼠。因此，rasH2小鼠被认为是进行快速致癌性测试的理想动物模型 [4-5]。进一步的研究显示，携带人类原型c-Ha-ras基因的C57BL/6J雄性小鼠与BALB/c雌性小鼠交配获得的F1代杂交小鼠（即CB6F1背景的rasH2小鼠）对诱变和非诱变致癌物质的敏感性明显高于对照组小鼠 [5]。这种小鼠对基因毒性化合物及非基因毒性化合物的致癌性具有较高的敏感性，而对非致癌物没有反应 [6]。在出生后12到18个月期间，rasH2小鼠主要自发肺泡腺瘤/支气管腺瘤/腺癌、脾血管瘤/血管肉瘤以及少量皮肤和胃乳头状瘤和淋巴瘤 [4]。20世纪90年代，该小鼠被美国FDA正式批准用于药物安全性评价中的致癌性评价，将原规定的为期两年的普通啮齿类动物致癌性试验缩短为半年。
CB6F1-2*hHRAS小鼠是通过将C57BL/6JCya背景的Rosa26-hHRAS小鼠（产品编号：I001213）与C57BL/6JCya背景的H11-hHRAS小鼠交配获得的双基因型B6-Rosa26-hHRAS[KI/+]; H11-hHRAS [KI/+]小鼠与BALB/cAnCya小鼠交配获得的。该模型在C57BL/6J与BALB/c杂交背景（即CB6F1背景）下携带双拷贝人类原型c-Ha-ras基因，对基因毒性及非基因毒性的人类致癌物质均表现出更高的敏感性。CB6F1-2*hHRAS小鼠可用于基因毒性化合物及非基因毒性化合物致癌性的快速体内测试，研究HRAS癌基因点突变对肿瘤发生发展的影响，以及评估和设计肿瘤预防或抑制疗法等。
参考文献
Parikh C, Subrahmanyam R, Ren R. Oncogenic NRAS, KRAS, and HRAS exhibit different leukemogenic potentials in mice. Cancer Res. 2007 Aug 1;67(15):7139-46.
Untch BR, Dos Anjos V, Garcia-Rendueles MER, Knauf JA, Krishnamoorthy GP, Saqcena M, Bhanot UK, Socci ND, Ho AL, Ghossein R, Fagin JA. Tipifarnib Inhibits HRAS-Driven Dedifferentiated Thyroid Cancers. Cancer Res. 2018 Aug 15;78(16):4642-4657.
Wu XY, Liu WT, Wu ZF, Chen C, Liu JY, Wu GN, Yao XQ, Liu FK, Li G. Identification of HRAS as cancer-promoting gene in gastric carcinoma cell aggressiveness. Am J Cancer Res. 2016 Sep 1;6(9):1935-1948.
Maronpot RR, Mitsumori K, Mann P, Takaoka M, Yamamoto S, Usui T, Okamiya H, Nishikawa S, Nomura T. Interlaboratory comparison of the CB6F1-Tg rasH2 rapid carcinogenicity testing model. Toxicology. 2000 May 5;146(2-3):149-59.
Yamamoto S, Urano K, Nomura T. Validation of transgenic mice harboring the human prototype c-Ha-ras gene as a bioassay model for rapid carcinogenicity testing. Toxicol Lett. 1998 Dec 28;102-103:473-8.
Sehata S, Maejima T, Watanabe M, Ogata S, Makino T, Tanaka K, Manabe S, Takaoka M. Twenty-six-Week carcinogenicity study of chloroform in CB6F1 rasH2-transgenic mice. Toxicol Pathol. 2002 May-Jun;30(3):328-38.
构建方案
图1. Rosa26-hHRAS小鼠的构建策略。将人源HRAS基因反向敲入至小鼠Rosa26安全位点的1号内含子中，同时c.450+180A>G点突变被引入至人源HRAS基因的4号内含子中。
图2. H11-hHRAS小鼠的构建策略。将人源HRAS基因整合至小鼠H11基因座中，同时c.450+180A>G点突变被引入至人源HRAS基因的4号内含子中。
