B6-hATP7B*H1069Q小鼠

肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration，HLD）又称为威尔逊病（Wilson’s disease，WD），是一种可导致肝功能衰竭的常染色体隐性铜转运障碍性疾病，发病率约为1:30,000 ^[1]。肝豆状核变性的临床表现主要包括慢性肝脏损害、神经和精神症状，偶可引起急性肝衰竭、溶血性贫血，其典型表现是在青春期或成年早期合并肝脏疾病和运动障碍，但患者的表型差异变化较大，多达60%的患者在发病时伴有神经或精神症状 ^[2]。研究表明，ATP7B基因的突变与肝豆状核变性有关，其特点是随着功能性ATP7B蛋白质的缺失，体内多余铜的清除受到影响而导致铜积累到毒性水平，损害肝脏和大脑等组织和器官 ^{[1, 3-4]}。ATP7B基因编码的铜离子转运ATP酶β肽是P型阳离子转运ATP酶家族的成员，该家族利用三磷酸腺苷（ATP）分子中储存的能量将金属运入和运出细胞。ATP7B蛋白由多个跨膜结构域、一个ATP酶共识序列、一个铰链结构域、一个磷酸化位点以及至少2个假定的铜结合位点等组成 ^[5]。该蛋白主要存在于肝脏，少量存在于肾脏和大脑，其作为铜转运ATP酶，在将铜从肝脏运送到身体其他部位方面发挥着作用。目前已报道的ATP7B基因致病突变超900种，突变类型集中为错义、无义或框移突变，其他机制包括外显子跳过、大缺失和内含子变异。在北欧和东欧的患者中，最常见的突变是H1069Q，但其频率在不同国家之间差异很大 ^[2]。

肝豆状核变性（HLD）的治疗方法主要包括药物治疗和手术治疗。药物治疗旨在减轻症状、延缓疾病进展并预防并发症，而手术治疗通常为肝移植。随着对肝豆状核变性基因病因的深入研究，定向基因治疗有望成为新兴的治疗策略。目前，多家生物技术公司和科研机构，如Prime Medicine和LogicBio Therapeutics，正致力于开发基于CRISPR/Cas9、Prime Editor或其他基因编辑技术的疗法，以期纠正或替换突变的ATP7B基因。这些疗法前景广阔，目前正处于临床前研究阶段 ^[6-15]。由于基因编辑疗法需精确靶向人源ATP7B基因，将小鼠基因人源化修饰将有助于加速基因疗法进入临床应用。本品系是在B6-hATP7B小鼠（产品编号：I001130）的人源ATP7B基因基础上，引入了常见的致病突变p.H1069Q (CAC>CAA) 而构建的人源化点突变模型。该模型适用于肝豆状核变性致病机制研究，纯合子具有存活能力和生育能力。此外，基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组的技术创新，赛业生物还可提供基于该模型构建的热门点突变疾病模型，也可针对不同点突变提供定制服务。