B6-hMECP2*T158M小鼠

雷特综合征（Rett syndrome，RTT）是一种多发于女性婴孩或幼童的神经系统发育障碍性疾病，呈X连锁显性遗传。该疾病的女性发病率约为1/15,000～1/10,000，患者通常表现出智力低下、语言功能丧失、手部刻板动作和步态异常等症状。患病儿童初期发育正常，约6～18个月开始出现头围生长停滞，之后进入退化期，1～2年后发展为明显的行动和认知障碍。据统计，超90%的RTT病例与X染色体连锁的甲基-CpG结合蛋白2（MECP2）基因突变相关。MECP2基因编码的核蛋白能与甲基化DNA结合，从而调控基因的转录和表达。MECP2基因的重复突变可能导致MECP2重复综合征（MDS），而MECP2基因的功能缺失则会阻碍该核蛋白的产生，导致中枢神经系统功能成熟障碍，影响学习记忆等功能，引发雷特综合征（RTT）。

当前，雷特综合征（RTT）的治疗研究主要集中于基于腺相关病毒（AAV）载体的MECP2基因补充疗法，即通过AAV载体递送人源MECP2基因，以弥补患者体内MECP2基因的缺失。但MECP2基因大小超过多数载体的递送能力，以及MECP2基因过表达同样会导致严重的神经系统疾病的特性限制了该疗法的发展。因此，运用基因/RNA编辑修复MECP2基因突变来恢复MECP2蛋白正常表达的疗法受到了广泛的关注。目前已有多项在诱导多能干细胞（iPSC）或离体患者细胞中运用基于CRISPR的基因编辑技术对MECP2基因的突变进行修复的研究实例 ^[1-2]。体内研究是临床前研究中不可缺少的一环，基于小核酸、CRISPR基因编辑技术、碱基编辑器和RNA编辑技术的RTT疗法均作用于人源MECP2基因，开发基因人源化小鼠模型将有助于推动基因疗法的药物管线迈入临床阶段 ^[3-4]。

B6-hMECP2*T158M小鼠是通过将小鼠内源性Mecp2基因替换为携带T158M突变的人类MECP2基因所构建的人源化疾病模型，可用于雷特综合征（RTT）的研究。该突变是MECP2中最常见的人类RTT相关错义突变，研究表明，携带T158M突变的小鼠能再现人类RTT的许多临床特征 ^[5]。