Gpr107-KO 基因敲除小鼠

Gpr107，也称为G蛋白偶联受体107，是一种编码G蛋白偶联受体（GPCR）的基因。GPCR是一类重要的跨膜受体，它们在细胞信号传导中发挥着关键作用，通过将细胞外的信号传递到细胞内，从而调节多种生物学过程，包括细胞增殖、分化和代谢。Gpr107基因位于人类染色体9q34.2-3区域，包含18个外显子，编码一个由552个氨基酸组成的蛋白质[2]。Gpr107蛋白属于LUSTR家族，这个家族的蛋白在植物和动物中都有发现，它们具有与GPCR相似的拓扑结构，包括一个氨基端疏水信号肽序列、一个长的细胞外结构域和一个羧基端七个跨膜结构域（LUSTR结构域）[2]。

Gpr107基因的生物学功能是多方面的。首先，Gpr107是神经肽激素neuronostatin的受体。Neuronostatin是一种由生长抑素基因编码的肽激素，通过激活GPR107受体发挥其生物学效应。研究显示，neuronostatin可以调节能量稳态，通过抑制食欲和胰岛素分泌，同时刺激胰高血糖素分泌。此外，neuronostatin受体GPR107在白色脂肪组织中表达，但其对脂肪组织形成控制的作用尚不清楚。研究表明，GPR107在鼠源前脂肪细胞和3T3-L1细胞中表达，neuronostatin通过AKT激活促进前脂肪细胞的增殖。下调GPR107 mRNA表达和蛋白质产生导致neuronostatin诱导的前脂肪细胞增殖刺激减弱。此外，neuronostatin还降低细胞内脂质含量和脂肪生成调节基因C/ebpα、C/ebpβ、Pparγ和Fabp4的表达。综上所述，这些结果表明，neuronostatin通过AKT依赖性方式，通过GPR107刺激前脂肪细胞的增殖。相反，neuronostatin抑制前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞[1]。

其次，Gpr107在Pseudomonas aeruginosa外毒素A的毒性中起着重要作用。外毒素A通过ADP-核糖基化翻译延伸因子2来杀死细胞。GPR107定位于高尔基体，对逆行运输至关重要。GPR107被内切蛋白酶furin切割，两个切割片段通过二硫键连接。这种关联的破坏会影响GPR107的功能。GPR107的氨基端区域对其生物功能至关重要。GPR107可能是长期以来一直寻找的受体之一，它与非典型的G蛋白结合，以调节细胞内囊泡运输[3]。

另外，Gpr107在受体介导的内吞作用和循环中起关键作用。GPR107是一种III型整合膜蛋白，最初被预测为GPCR家族的成员。研究表明，Gpr107的缺失导致胚胎致死表型，其特征是cubilin转录丰度降低以及多个与cubilin-megalin内吞受体复合物相关的基因表达减少。Gpr107-null成纤维细胞细胞表现出转铁蛋白内吞减少，低密度脂蛋白（LDL）受体相关蛋白-1（LRP1）载体摄取减少和对毒素的抵抗力。共定位研究和蛋白质组学分析表明，GPR107与clathrin和retromer蛋白VPS35相关联，GPR107可能负责将受体从内吞隔室返回到质膜。Gpr107-null细胞中观察到的选择性缺陷表明，GPR107直接或间接与有限的表面受体相互作用[4]。

Gpr107还在高血压的发生和发展中发挥作用。研究显示，GPR99和GPR107受体在高血压大鼠中表达发生变化，提示它们可能参与高血压的病理生理过程。GPR107与G蛋白Gi偶联，表明它在高血压的发生中可能通过Gi信号通路发挥作用[5]。

在前列腺癌中，Gpr107也表现出重要的生物学功能。GPR107在前列腺癌中过表达，并与前列腺癌的关键临床参数相关。GPR107沉默抑制了雄激素非依赖性前列腺癌细胞的增殖/迁移率，并改变了与前列腺癌侵袭性相关的关键基因和致癌信号通路。Neuronostatin治疗仅在雄激素非依赖性前列腺癌细胞中抑制增殖/迁移，并引发与GPR107沉默相同的分子反应。因此，Neuronostatin/GPR107系统可能代表了一种有价值的诊断和预后工具，以及前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌的潜在新型治疗靶点[6]。

Gpr107还在肝肿瘤起始细胞（TICs）的自我更新和肝肿瘤发生中发挥重要作用。GPR107是肝肿瘤和肝TICs中表达最高的GPCR。GPR107对于肝TICs的自我更新至关重要。GPR107的表达受长非编码RNA lncGPR107的调控。LncGPR107通过招募SRCAP重塑复合物到GPR107启动子来驱动其转录激活。LncGPR107-SRCAP-GPR107轴可以被靶向以消除肝TICs。这项工作揭示了GPCR信号在肝TIC自我更新中的重要作用，并为肝TIC和GPCR的调节提供了新的层次[7]。

最后，Gpr107在神经系统中也发挥作用。研究表明，GPR107在GnRH神经元中表达，并且在促性腺激素释放激素（GnRH）神经元中，Gpr107的表达在发情前期上调，而在间情期下调。这表明GPR107可能在GnRH神经元的调节中发挥作用[8]。

综上所述，Gpr107是一个多功能的基因，参与多种生物学过程，包括能量稳态、细胞内囊泡运输、受体介导的内吞作用、高血压的发生、前列腺癌和肝肿瘤的发生以及神经系统的调节。Gpr107的研究不仅有助于深入理解GPCR的生物学功能和疾病发生机制，而且为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。