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Stat1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
signal transducer and activator of transcription 1
基因别称
2010005J02Rik
染色体号
Chr 1 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_009283 | Ensembl: ENSMUST00000070968
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5~11
敲除长度
~15.7 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:103063Homozygotes for targeted null mutations are largely unresponsive to interferon, fail to thrive, are susceptible to viral diseases and cutaneous leishmaniasis, and show excess osteoclastogenesis leading to increased bone mass.
STAT1，即信号转导子和转录激活子1，是一种潜伏的细胞质转录因子，由多种刺激激活，包括I型、II型和III型干扰素以及白介素-27。STAT1在细胞免疫反应中发挥着关键作用，参与调节基因表达和信号转导。STAT1的激活可以驱动许多基因的表达，同时抑制其他基因的转录。此外，STAT1在信号转导途径间的相互作用中也发挥着重要作用，参与基因表达的协同激活和抑制。即使在缺乏诱导剂介导的激活的情况下，STAT1仍然是一个功能性的转录因子，参与某些基因的组成型表达。STAT1在干扰素依赖性信号传导和生长因子依赖性信号传导中的广泛研究已经得到了很好的总结。此外，STAT1在基因表达的正调节、负调节和组成型调节中的作用，以及它参与信号转导途径间的相互作用也得到了详细描述[1]。
STAT1还参与调控NFKBIZ基因启动子活性。NFKBIZ基因编码的IκB-ζ蛋白介导白介素-17A诱导的炎症细胞反应。研究表明，STAT3和C/EBPβ转录因子共同诱导NFKBIZ启动子激活，而STAT1则具有抑制作用。STAT1的抑制活性与STAT1的酪氨酸701磷酸化无关，表明STAT1通过非磷酸化依赖性机制发挥作用。这些结果揭示了STAT1在IL-17A-IκB-ζ介导的细胞反应中的微调机制[2]。
STAT1还与系统性红斑狼疮（SLE）和原发性干燥综合征（pSS）有关。SLE和pSS是常见的系统性自身免疫性疾病，具有广泛的临床表现和血清学特征。研究表明，SLE和pSS之间存在共同的基因、信号通路和转录因子。通过基因表达谱分析和生物信息学分析，研究人员发现了152个与SLE和pSS相关的共享基因，其中IFI44L、ISG15和ITGB2等基因在两种疾病中高度表达。此外，STAT1和IRF7被确定为两种疾病的共同转录因子。研究还发现，干扰素反应和ITGB2信号通路在两种疾病中都发挥着重要作用。这些研究结果揭示了SLE和pSS的共同的发病机制特征，为深入研究和治疗这两种疾病提供了基础[3]。
此外，STAT1的先天性免疫缺陷也与多种疾病相关。人类STAT1免疫的先天性缺陷导致四种不同的疾病：常染色体隐性完全STAT1缺陷、常染色体隐性部分STAT1缺陷、常染色体显性STAT1缺陷和常染色体显性STAT1功能获得。每种疾病都有不同的临床表现，反映了STAT1的多样性和复杂性，以及STAT1介导的信号在宿主免疫系统中的精细调节[4]。
STAT1还参与调控白介素-22（IL-22）基因的表达和银屑病的发生。IL-22在组织修复和炎症反应中发挥着重要作用，与银屑病、溃疡性结肠炎、肝脏和胰腺损伤的发病机制有关。研究表明，STAT1和STAT3直接结合到IL-22启动子上的STAT反应元件（SRE），STAT3和STAT1的平衡决定了IL-22启动子活性。STAT1基因的杂合突变导致IL-22产生增加，并在咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病模型中引起更严重的皮肤炎症。这些结果揭示了STAT1通过直接拮抗STAT3来调节IL-22表达的新机制，以及STAT3和STAT1平衡在IL-22调节和银屑病发病机制中的重要性[5]。
此外，激活的STING（STimulator of INterferon Genes）也与STAT1的磷酸化有关。STING相关血管病是一种由TMEM173基因的获得性功能突变引起的自身炎症性疾病。研究表明，突变STING导致IFNB1转录增加，以及其他STING基因靶标的转录增加。患者外周血单核细胞中的磷酸化STAT1水平升高，但JAK抑制剂可以降低这种升高。这些结果揭示了STING相关血管病的发病机制，以及STAT1在STING信号通路中的重要作用[6]。
STAT1基因的远端调节元件也可能介导STAT1表达的正反馈控制。研究发现，一个位于STAT1基因上游约5.5-kb的远端调节元件与STAT1核心启动子发生物理相互作用。该远端调节元件包含IFN刺激反应元件和GAS位点，这些位点与STAT1复合物结合。IFN处理可以促进STAT1与远端调节元件的结合。这些结果表明，远端调节元件可能为STAT1表达的正反馈控制提供调节平台，以放大或维持细胞内IFN信号[7]。
此外，STAT1还与RXRα相互作用，上调巨噬细胞中的ApoCII基因表达。ApoCII是一种脂蛋白脂肪酶的特异性激活剂，在甘油三酯代谢中发挥着重要作用。研究表明，STAT1与RXRα在ApoCII启动子上相互作用，STAT1的过表达可以上调ApoCII基因的表达。这些结果表明，STAT1与RXRα的相互作用在ApoCII基因的上调中发挥着重要作用[8]。
此外，STAT1还可以在没有STAT1的情况下独立地调节基因表达。研究表明，在STAT1缺陷的细胞中，IFN-γ仍然可以调节一些基因的表达，诱导抗病毒状态并影响细胞生长。这些研究结果表明，STAT1独立信号传导在IFN-γ信号传导中发挥着重要作用[9]。
最后，STAT1还调节p73介导的Bax基因表达。研究表明，STAT1和TA-p73可以直接相互作用，STAT1的表达可以降低p73介导的Bax启动子活性，而这种调节与p53无关。这些结果揭示了STAT1与TA-p73信号传导的物理联系，以及STAT1在IFN-γ刺激下对Bax启动子的调节作用[10]。
综上所述，STAT1是一种重要的转录因子，在细胞免疫反应中发挥着关键作用。STAT1参与调节基因表达、信号转导和信号转导途径间的相互作用。STAT1的激活可以驱动许多基因的表达，同时抑制其他基因的转录。STAT1还参与多种疾病的发病机制，包括SLE、pSS、银屑病和自身炎症性疾病。此外，STAT1还与RNA修饰和染色质调控有关。对STAT1的研究有助于深入理解细胞免疫反应的分子机制和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Ramana, C V, Chatterjee-Kishore, M, Nguyen, H, Stark, G R. . Complex roles of Stat1 in regulating gene expression. In Oncogene, 19, 2619-27. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10851061/
2. Muromoto, Ryuta, Sato, Ami, Komori, Yuki, Kashiwakura, Jun-Ichi, Matsuda, Tadashi. 2022. Regulation of NFKBIZ gene promoter activity by STAT3, C/EBPβ, and STAT1. In Biochemical and biophysical research communications, 613, 61-66. doi:10.1016/j.bbrc.2022.04.140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35537286/
3. Cui, Yanling, Zhang, Huina, Wang, Zhen, Zhu, Wenmin, Sun, Yi Eve. 2023. Exploring the shared molecular mechanisms between systemic lupus erythematosus and primary Sjögren's syndrome based on integrated bioinformatics and single-cell RNA-seq analysis. In Frontiers in immunology, 14, 1212330. doi:10.3389/fimmu.2023.1212330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37614232/
4. Mizoguchi, Yoko, Okada, Satoshi. 2021. Inborn errors of STAT1 immunity. In Current opinion in immunology, 72, 59-64. doi:10.1016/j.coi.2021.02.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33839590/
5. Bai, Li, Fang, Huihui, Xia, Sisi, Xu, Jiangnan, Ding, Yaozhong. . STAT1 activation represses IL-22 gene expression and psoriasis pathogenesis. In Biochemical and biophysical research communications, 501, 563-569. doi:10.1016/j.bbrc.2018.05.042. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29750958/
6. Liu, Y, Jesus, A A, Marrero, B, Paller, A S, Goldbach-Mansky, R. 2014. Activated STING in a vascular and pulmonary syndrome. In The New England journal of medicine, 371, 507-518. doi:10.1056/NEJMoa1312625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25029335/
7. Yuasa, Katsutoshi, Hijikata, Takao. 2015. Distal regulatory element of the STAT1 gene potentially mediates positive feedback control of STAT1 expression. In Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 21, 25-40. doi:10.1111/gtc.12316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26592235/
8. Trusca, Violeta G, Florea, Irina C, Kardassis, Dimitris, Gafencu, Anca V. 2012. STAT1 interacts with RXRα to upregulate ApoCII gene expression in macrophages. In PloS one, 7, e40463. doi:10.1371/journal.pone.0040463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22808166/
9. Ramana, C V, Gil, M P, Han, Y, Schreiber, R D, Stark, G R. . Stat1-independent regulation of gene expression in response to IFN-gamma. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98, 6674-9. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11390994/
10. Soond, Surinder M, Carroll, Christopher, Townsend, Paul A, Latchman, David S, Stephanou, Anastasis. 2007. STAT1 regulates p73-mediated Bax gene expression. In FEBS letters, 581, 1217-26. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17346710/
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