RNF4(RING finger protein 4)是一种多功能E3泛素连接酶,广泛表达于各种组织中,并参与DNA修复、染色质和转录调控等多种生物学过程。RNF4通过其SUMO靶向泛素连接酶(STUbL)活性,对底物进行泛素化修饰,进而影响其稳定性和功能。此外,RNF4还可以通过调节DNA甲基化、组蛋白修饰等途径,影响基因表达和细胞命运决定。
RNF4在多种癌症中发挥重要作用。研究表明,RNF4在多种人类肿瘤类型中表达上调,与肿瘤的发生和发展密切相关。例如,在乳腺癌和结肠腺癌中,RNF4蛋白水平升高与患者预后不良相关[2]。此外,RNF4还可以通过稳定癌基因蛋白,如β-catenin、Myc、c-Jun和Notch内域(N-ICD)蛋白,促进肿瘤的发生和发展[2]。
RNF4在DNA修复中也发挥重要作用。研究表明,RNF4可以促进DNA复制,维持基因组稳定性[1]。RNF4缺失会导致DNA复制应激,并增加染色质中过度SUMO化蛋白的积累,从而影响DNA复制和修复[1]。此外,RNF4还可以通过泛素化PARP1,促进其从染色质中去除,进而影响DNA修复过程[3]。
RNF4还参与染色质重塑和转录调控。研究表明,RNF4可以拮抗DNA甲基化介导的转录抑制,通过泛素化甲基-CpG结合蛋白2(MeCP2),促进基因表达[4]。此外,RNF4还可以通过泛素化转录抑制因子PARIS,解除其对转录协同激活因子PGC-1α的抑制,进而影响基因表达和细胞代谢[5]。
RNF4在细胞应激反应中也发挥重要作用。研究表明,RNF4与TOPORS协同作用,通过STUbL活性,促进DNA蛋白交联(DPC)修复和砷诱导的PML小体降解[6]。RNF4缺失会导致SUMO化蛋白清除障碍,细胞周期停滞和细胞凋亡[6]。
RNF4还参与造血发育。研究表明,RNF4在斑马鱼造血过程中发挥重要作用,RNF4缺失会导致中性粒细胞数量减少[7]。机制研究表明,RNF4通过调节DNMT1-C/EBPα轴,影响粒细胞生成[7]。
综上所述,RNF4是一种多功能E3泛素连接酶,参与DNA修复、染色质重塑、转录调控和细胞应激反应等多种生物学过程。RNF4在多种癌症和遗传性疾病中发挥重要作用,是未来癌症治疗和基因治疗的重要靶点。
参考文献:
1. Her, Joonyoung, Zheng, Haiyan, Bunting, Samuel F. 2024. RNF4 sustains Myc-driven tumorigenesis by facilitating DNA replication. In The Journal of clinical investigation, 134, . doi:10.1172/JCI167419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38530355/
2. Thomas, Jane J, Abed, Mona, Heuberger, Julian, Schwartz, Alan L, Orian, Amir. . RNF4-Dependent Oncogene Activation by Protein Stabilization. In Cell reports, 16, 3388-3400. doi:10.1016/j.celrep.2016.08.024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27653698/
3. Krastev, Dragomir B, Li, Shudong, Sun, Yilun, Ramadan, Kristijan, Lord, Christopher J. 2022. The ubiquitin-dependent ATPase p97 removes cytotoxic trapped PARP1 from chromatin. In Nature cell biology, 24, 62-73. doi:10.1038/s41556-021-00807-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35013556/
4. Wang, Yu. 2014. RING finger protein 4 (RNF4) derepresses gene expression from DNA methylation. In The Journal of biological chemistry, 289, 33808-13. doi:10.1074/jbc.C114.611558. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25355316/
5. Nishida, Tamotsu, Yamada, Yoshiji. 2020. RNF4-mediated SUMO-targeted ubiquitination relieves PARIS/ZNF746-mediated transcriptional repression. In Biochemical and biophysical research communications, 526, 110-116. doi:10.1016/j.bbrc.2020.03.063. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32197837/
6. Liu, Julio C Y, Ackermann, Leena, Hoffmann, Saskia, Haahr, Peter, Mailand, Niels. 2024. Concerted SUMO-targeted ubiquitin ligase activities of TOPORS and RNF4 are essential for stress management and cell proliferation. In Nature structural & molecular biology, 31, 1355-1367. doi:10.1038/s41594-024-01294-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38649616/
7. Wang, Luxiang, Liu, Xiaohui, Wang, Haihong, Zhou, Jun, Zhu, Jun. 2018. RNF4 regulates zebrafish granulopoiesis through the DNMT1-C/EBPα axis. In FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 32, 4930-4940. doi:10.1096/fj.201701450RR. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634367/