Eif2ak3-flox 基因敲除小鼠

Eif2ak3，也称为PERK（PRKR样内质网激酶），是一种关键的细胞内质网应激（ERS）传感器和调节器。Eif2ak3是内质网应激反应（UPR）通路中的一个关键成员，UPR通路负责维持蛋白质折叠和细胞内质网稳态。Eif2ak3的激活可以导致真核翻译起始因子2α（eIF2α）的磷酸化，从而抑制全局蛋白质合成并促进选择性翻译，以应对内质网应激。Eif2ak3的激活还参与调节细胞凋亡、自噬、细胞衰老和器官纤维化等细胞过程。

在肝脏炎症中，炎症反应对肝脏的影响取决于多种因素。温和的炎症反应有助于组织修复和恢复稳态，而过度的炎症则可能导致肝细胞大量死亡，加剧肝病的严重程度，包括缺血再灌注损伤、全身代谢紊乱、酒精性肝炎、外源性物质中毒和感染等。肝脏细胞和招募的细胞会释放促炎信号，包括细胞因子、趋化因子、脂质信使和活性氧等，这些信号会导致肝细胞凋亡或坏死。死亡的肝细胞会释放损伤相关的分子模式，激活先天免疫系统细胞，进一步刺激炎症反应，从而形成一个高度肝毒性的炎症和细胞死亡的正反馈循环[1]。

自噬是一种细胞分解代谢过程，通过溶酶体介导的循环利用细胞器、蛋白质聚集体和细胞内病原体。自噬在维持肠道上皮屏障功能中起着重要作用，参与肠道稳态和修复。自噬及其调节机制涉及紧密连接的调节和保护细胞死亡，在肠道的分泌细胞和干细胞中也发挥作用，影响其代谢、增殖和再生能力。自噬相关基因的突变与肠道疾病相关，这些基因的遗传突变会影响自噬功能，导致肠道疾病的发生[2]。

在骨关节炎（OA）的发展过程中，软骨细胞的自噬和凋亡之间存在一个开关。机械负荷导致软骨退化，至少部分是通过激活MTORC1信号通路来调节软骨细胞的自噬和凋亡程序。抑制MTORC1可以促进软骨细胞的自噬并抑制凋亡，减少OA导致的关节软骨丢失。相反，MTORC1的激活会抑制自噬并促进凋亡，导致OA的加重。这表明MTORC1信号通路在调节软骨细胞的自噬和凋亡中起着关键作用，为OA的预防和治疗提供了新的策略[3]。

DNA感应机制cGAS-STING参与监测微生物入侵和细胞损伤，参与各种人类疾病。cGAS-STING激活内质网定位激酶PERK，通过其细胞内结构域直接激活PERK，从而抑制全局蛋白质合成并促进选择性翻译，形成炎症和生存优先的翻译程序。STING-PERK-eIF2α通路在细胞衰老和器官纤维化中起着重要作用。抑制cGAS-STING通路可以减轻肺和肾纤维化，这表明STING-PERK通路是器官纤维化的治疗靶点[4]。

肿瘤微环境中的缺氧是肿瘤快速进展和诱导转移的主要特征。缺氧抑制二硫键形成并损害内质网中的蛋白质折叠，导致内质网应激。内质网应激通过激活PERK来激活未折叠蛋白反应（UPR）通路，导致eIF2α的磷酸化水平显著升高。磷酸化的eIF2α促进适应性信号通路，抑制全局蛋白质合成并促进ATF4的选择性翻译。然而，在持续的内质网应激条件下，适应性反应失败，细胞发生凋亡。细胞凋亡还可以通过ER应激介导的钙离子泄漏到细胞质中直接激活凋亡途径，以及ATF4-CHOP介导的促凋亡基因的诱导和抗凋亡Bcl-2蛋白合成的抑制而发生。对肿瘤细胞在缺氧诱导的内质网应激下从适应到凋亡的过渡的深入了解，可以为克服当前抗肿瘤疗法的局限性提供答案。靶向UPR通路成分可能提供更有效的肿瘤细胞清除方法，并有助于开发更有效的抗肿瘤治疗药物[5]。

EIF2AK3基因突变与Wolcott-Rallison综合征相关，这是一种与胰岛素缺乏的先天性糖尿病相关的单基因疾病。 EIF2AK3基因区域的变异与南印度人群中的1型糖尿病（T1DM）易感性相关。EIF2AK3基因区域的多态性变异可能与T1DM的易感性有关[6]。

自噬是一种保护机体免受有害物质侵害的内在保护机制，在维持胰岛β细胞的生存和2型糖尿病（T2DM）的发展中起着重要作用。 EIF2AK3是T2DM中差异表达的自噬相关基因之一，其过表达可以促进胰岛细胞的存活和胰岛素分泌。 EIF2AK3的过表达可以促进胰岛细胞的存活和胰岛素分泌，表明EIF2AK3是T2DM的潜在治疗靶点[7]。

ATF4将内质网应激与自噬联系起来。ATF4的上调伴随着ER应激标志物的诱导。ATF4的敲除显著减弱了LOP诱导的自噬和ACD。功能上，LOP还特异性地诱导自噬体和溶酶体中大型ER片段的吞噬，这由电子和荧光显微镜确定。LOP诱导的自噬和细胞死亡主要由自噬受体RETREG1/FAM134B介导，其次是TEX264，证实了自噬受体可以促进ACD。除了触发LOP诱导的自噬和ACD外，ATF4还对于LOP诱导的ER应激、自噬和ACD至关重要。这些观察结果突出了ATF4、RETREG1和TEX264在LOP诱导的ER应激、自噬和ACD中的作用，并建立了ER应激与自噬之间新的机制联系，这可能对其他药物诱导的ER应激模型有影响[8]。

总之，Eif2ak3是一种关键的细胞内质网应激传感器和调节器，参与调节细胞凋亡、自噬、细胞衰老和器官纤维化等细胞过程。Eif2ak3在肝脏炎症、肠道屏障功能、骨关节炎、器官纤维化和肿瘤进展中发挥着重要作用。靶向Eif2ak3可能为相关疾病的治疗提供新的策略。