Swt1-KO 基因敲除小鼠

基因Swt1，也称为Swt1蛋白，是一种在酵母中发现的新型蛋白质。它在基因表达调控中发挥重要作用，主要通过与转录相关的TREX复合物相互作用。Swt1与TREX复合物成员的遗传相互作用，并编码一种新型蛋白质，被称为Swt1，意为“与TREX合成致死”的蛋白质[2]。Swt1主要定位于细胞核中，参与基因表达调控。研究发现，Swt1的缺失会导致转录水平的降低，表明Swt1在基因表达中起着关键作用[2]。

在真核细胞中，核mRNA的输出是一个重要的基因表达调控步骤，与转录共转录mRNP的组装和监控密切相关。Swt1作为一种RNA内切酶，参与核mRNP的质量控制，并与核孔复合物（NPC）相关。研究表明，Swt1在体外具有内切酶活性，并且缺乏明显的序列特异性，但偏好单链区域。Swt1与THO/TREX和TREX-2复合物以及核周mRNP监控系统的成分Mlp1、Nup60和Esc1存在遗传相互作用。抑制Swt1的内切酶活性会增加未剪接的异常前mRNA的水平和细胞质泄漏，并在mlp1Delta和esc1Delta菌株中诱导强核多腺苷酸RNA积累。Swt1通常分布在细胞核和细胞质中，但在nup133Delta突变体中，Swt1在NPC处聚集，导致mRNP输出缺陷。这些数据表明，Swt1内切酶可能被短暂地招募到NPC，以启动缺陷前mRNP或mRNP在核周区的降解，以避免其细胞质输出和翻译[5]。

在急性髓细胞白血病（AML）中，Swt1基因的N端截短变异体（sWT1）被发现过度表达。sWT1转录本编码一个约35-37 kDa的蛋白质，保留了完整的DNA结合和转录激活结构域，但缺乏N端147个氨基酸，这些氨基酸对于转录抑制至关重要。研究发现，sWT1比WT1具有更强的转录激活能力，能够激活cyclin E和胰岛素样生长因子1受体启动子，这些启动子通常受到WT1的抑制。sWT1转录本和WT1转录本在不同器官中的表达模式略有不同，sWT1蛋白在成人睾丸和胎儿肾脏组织样本中检测到，在成人肾脏中低水平表达。sWT1转录本，而不是全长转录本，在测试的AML样本中过度表达。sWT1特异性小干扰RNA可以减缓白血病细胞系K562的体外增殖。此外，sWT1与Ras合作，在体外转化原代成纤维细胞。这些研究结果提示sWT1在白血病和其他癌症中的致癌行为，以及其在白血病和其他癌症中的上调机制[4]。

在AML中，sWT1表达与化疗反应和总生存期相关。sWT1的过表达会导致细胞生长减少、G1期阻滞、CD71表达降低和细胞毒药物阿糖胞苷的耐药性。这些结果表明，sWT1以亚型特异性的方式调节细胞增殖和药物敏感性。sWT1的过表达与AML患者的化疗耐药性相关，这表明sWT1可能作为AML化疗耐药性的潜在生物标志物[1]。

除了在白血病中的作用外，Swt1还与心血管疾病相关。研究表明，sWT1在心肌细胞损伤中发挥作用。在急性心肌梗死（AMI）过程中，sWT1的表达水平降低。过表达sWT1可以减轻H2O2诱导的心肌细胞凋亡、氧化应激和内质网应激。sWT1通过与miR-192-5p竞争性结合，缓解miR-192-5p对其靶基因SOD2的抑制作用，从而发挥保护作用[3]。

综上所述，Swt1是一种在酵母中发现的新型蛋白质，在基因表达调控中发挥重要作用。Swt1通过与TREX复合物相互作用，参与基因表达调控。在AML中，Swt1基因的N端截短变异体sWT1被发现过度表达，并与化疗耐药性相关。sWT1的过表达会导致细胞生长减少、G1期阻滞、CD71表达降低和细胞毒药物阿糖胞苷的耐药性。此外，Swt1还与心血管疾病相关，可以减轻H2O2诱导的心肌细胞凋亡、氧化应激和内质网应激。这些研究结果提示Swt1在基因表达调控、白血病和心血管疾病中发挥着重要作用，为进一步研究提供了新的思路和策略。