Yrdc-KO 基因敲除小鼠

Yrdc基因编码一种蛋白质，属于YrdC/Sua5家族，这个家族的蛋白质在所有已测序的基因组中都有发现。YrdC蛋白在tRNA的N6-胸腺嘧啶酰基腺苷（t6A）修饰过程中发挥着重要作用，t6A修饰在tRNA的反密码子环上形成，对反密码子环的结构和动态至关重要，这对于tRNA识别同义密码子的高效和准确性是必要的。t6A修饰的存在可以增加密码子的亲和力，增强核糖体结合，并维持阅读框。YrdC蛋白与ATP和胸腺嘧啶的结合具有特异性，并且倾向于与未修饰的反密码子五核苷酸UUUUA结合。YrdC蛋白表现出许多预期作为tRNA胸腺嘧啶酰基转移酶的性质，很可能作为异源多聚体蛋白复合物的一部分参与t6A修饰的合成[3]。

在肿瘤研究中，Yrdc基因也引起了关注。例如，在胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）中，Yrdc是tRNA修饰酶，催化形成N6-胸腺嘧啶酰基腺苷（t6A）。靶向Yrdc可以减少t6A的形成，抑制整体翻译并抑制肿瘤生长。胸腺嘧啶是Yrdc的必需底物，在GSCs中积累，通过Yrdc促进t6A的形成，并将蛋白质组改变为支持有ANN密码子偏好的有丝分裂相关基因。饮食中胸腺嘧啶限制减少了肿瘤t6A的形成，减缓了异种移植的生长，并增强了化疗和抗有丝分裂疗法的抗肿瘤效果，为癌症治疗的饮食干预提供了分子基础[1]。

Yrdc蛋白在细胞生长和发育中也发挥着重要作用。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，Yrdc的表达上调，与NSCLC患者的总生存时间和无病生存时间相关。敲低Yrdc可以显著抑制NSCLC细胞系的细胞生长和细胞集落形成。此外，沉默Yrdc诱导A549细胞的凋亡。通过分析蛋白质-蛋白质相互作用网络，发现Yrdc参与调节剪接体、核糖体、p53信号通路、蛋白酶体、细胞周期和DNA复制。这表明Yrdc可能作为NSCLC预后预测和治疗的新型生物标志物[4]。

在膀胱癌中，microRNA-206（miR-206）的表达显著下调，而Yrdc的表达上调。过表达miR-206可以减少Yrdc的表达，并抑制膀胱癌细胞增殖、集落形成、迁移、侵袭，并诱导细胞周期在G0/G1期停滞。此外，敲低Yrdc表现出与miR-206过表达相似的效应，而Yrdc的恢复可以部分逆转miR-206在膀胱癌细胞中的作用。这表明miR-206可能通过靶向Yrdc在膀胱癌中发挥肿瘤抑制因子作用[5]。

此外，Yrdc基因的突变还与一些遗传性疾病相关。例如，Yrdc基因的双等位基因变异导致了一种具有早衰特征的发育障碍。患者表现出严重的早衰表型，包括全身皮下脂肪丢失、小头症、生长迟缓、皮肤皱褶、肾功能衰竭和过早死亡。通过三重全外显子测序，发现了一种新的纯合子错义突变，影响了一个进化上高度保守的氨基酸（p.Ile221Thr）。功能分析表明，这种突变损害了Yrdc的功能，导致tRNA的t6A修饰减少。此外，Yrdc突变细胞的端粒维持受到显著影响，端粒缩短。单细胞RNA测序分析显示，Yrdc突变成纤维细胞的基因表达发生了显著的全转录组变化，特别是与DNA修复过程相关的基因富集。这表明Yrdc可能影响基因组稳定性的维持。因此，Yrdc的双等位基因变异可能导致具有早衰特征的发育障碍，并可能与基因组不稳定性和端粒缩短有关[2]。

总之，Yrdc基因编码的蛋白质在tRNA的t6A修饰过程中发挥着重要作用，影响蛋白质合成和基因表达。Yrdc在多种癌症中表达上调，并通过调节细胞增殖、凋亡和DNA修复等过程影响癌症的发生和发展。此外，Yrdc基因的突变还与一些遗传性疾病相关，如具有早衰特征的发育障碍。因此，Yrdc的研究对于深入理解蛋白质合成和基因表达调控的机制，以及癌症和遗传性疾病的发生机制具有重要意义。