Gsdmd-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Gsdmd-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-20813

品系全称

C57BL/6JCya-Gsdmdem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-69146-Gsdmd-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Gsdmd-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-20813) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
gasdermin D
基因别称
1810036L03Rik,DF5L,Dfna5l,GsdmD-1,Gsdmdc1,M2-4
染色体号
Chr 15 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_026960 | Ensembl: ENSMUST00000023238
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~11
敲除长度
~4.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1916396Mice homozygous for a knock-out allele are viable and grossly normal with no apparent defects in the development and maintenance of the intestinal epithelium. Mice homozygous for another null allele exhibit impaired induced pyroptosis and Il1b secretion.
Gasdermin D(GSDMD)是一种关键的细胞死亡效应蛋白,参与一种被称为焦亡的炎症性细胞死亡过程。焦亡是一种程序性细胞死亡形式,其特征在于细胞膜上形成孔洞,导致细胞内容物如细胞因子和DNA泄漏到细胞外,从而引发强烈的炎症反应。GSDMD在焦亡的最后一步中起作用,被caspase-1或caspase-4/5/11切割后,其N端片段形成跨膜孔,导致细胞裂解和炎症反应。GSDMD的激活和切割通常由NLRP3炎症小体介导,NLRP3炎症小体是一种细胞质超分子复合物,对感染和细胞损伤作出反应。

在新生儿脑损伤的研究中,GSDMD的作用日益受到关注。新生儿暴露于高氧环境与脑损伤和神经发育不良的后果有关。研究表明,高氧刺激脑中的炎症小体途径,导致GSDMD的激活,进而引起炎症性细胞死亡。药理学抑制caspase-1,阻断GSDMD的激活,可以减轻高氧诱导的新生小鼠脑损伤。在新生小鼠模型中,GSDMD基因敲除(KO)小鼠表现出对高氧的显著抵抗力,暴露于高氧环境后,GSDMD-KO小鼠的微胶质细胞活化、细胞增殖和细胞死亡没有显著变化[1][2]。此外,RNA测序显示,与正常环境相比,高氧暴露的野生型小鼠脑中涉及神经元生长、发育和分化的基因表达发生了显著变化,而GSDMD-KO小鼠中这些变化被阻止了。

GSDMD不仅在脑损伤中发挥作用,还在其他疾病中扮演重要角色。例如,GSDMD介导的焦亡在动脉粥样硬化的发展中起关键作用。巨噬细胞来源的GSDMD通过线粒体穿孔和线粒体DNA泄漏激活STING-IRF3/NF-κB轴,并调节STING通路活化和巨噬细胞迁移,从而促进动脉粥样硬化的进展[4]。此外,研究表明,GSDMD的切割和激活对于caspase-11依赖的焦亡和细胞因子IL-1β的成熟至关重要[5]。在高脂饮食诱导的动脉粥样硬化模型中,GSDMD基因敲除小鼠的动脉粥样硬化损伤面积明显减少,这表明GSDMD可能是治疗动脉粥样硬化的潜在靶点。

此外,GSDMD还与败血症相关脑病(SAE)有关。SAE是一种与败血症相关的急性认知障碍,其发病机制尚不完全清楚。研究发现,中性粒细胞和网状细胞外陷阱(NETs)在SAE的发展中起关键作用。中性粒细胞来源的GSDMD和PD-L1的基因敲除可以减少NET释放并改善SAE[6]。PD-L1通过维持p-Y705-Stat3的转录活性来促进GSDMD介导的NET释放,在SAE的发展中发挥重要作用。

在癌症治疗中,GSDMD也显示出其重要性。顺铂是一种用于治疗三阴性乳腺癌(TNBC)的化疗药物。研究表明,顺铂通过激活MEG3/NLRP3/caspase-1/GSDMD通路诱导TNBC细胞发生焦亡,从而发挥抗肿瘤作用[3]。此外,顺铂通过上调长链非编码RNA(lncRNA)MEG3的表达来激活NLRP3/caspase-1/GSDMD通路,进而促进TNBC细胞的焦亡。

综上所述,GSDMD在多种生物学过程中发挥重要作用,包括细胞死亡、炎症反应、动脉粥样硬化、败血症相关脑病和癌症治疗。GSDMD的激活和切割是焦亡过程中的关键步骤,其调节机制涉及多种信号通路和细胞因子。研究GSDMD的生物学功能和调节机制有助于深入理解炎症性细胞死亡的机制,为治疗炎症性疾病、动脉粥样硬化、败血症相关脑病和癌症提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Challa, Naga Venkata Divya, Chen, Shaoyi, Yuan, Huijun, Young, Karen, Wu, Shu. 2023. GSDMD gene knockout alleviates hyperoxia-induced hippocampal brain injury in neonatal mice. In Journal of neuroinflammation, 20, 205. doi:10.1186/s12974-023-02878-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37679766/
2. Challa, Naga Venkata Divya, Chen, Shaoyi, Yun, Huijun, Young, Karen, Wu, Shu. 2023. GSDMD gene knockout alleviates hyperoxia-induced hippocampal brain injury in neonatal mice. In Research square, , . doi:10.21203/rs.3.rs-3055085/v1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37398125/
3. Yan, Honglin, Luo, Bin, Wu, Xiaoyan, Wu, Juan, Yuan, Jingping. 2021. Cisplatin Induces Pyroptosis via Activation of MEG3/NLRP3/caspase-1/GSDMD Pathway in Triple-Negative Breast Cancer. In International journal of biological sciences, 17, 2606-2621. doi:10.7150/ijbs.60292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34326697/
4. Fan, Xiaoxi, Han, Jibo, Zhong, Lingfeng, Cai, Xueli, Ye, Bozhi. 2024. Macrophage-Derived GSDMD Plays an Essential Role in Atherosclerosis and Cross Talk Between Macrophages via the Mitochondria-STING-IRF3/NF-κB Axis. In Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 44, 1365-1378. doi:10.1161/ATVBAHA.123.320612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38695170/
5. Kayagaki, Nobuhiko, Stowe, Irma B, Lee, Bettina L, Goodnow, Christopher C, Dixit, Vishva M. 2015. Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signalling. In Nature, 526, 666-71. doi:10.1038/nature15541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26375259/
6. Zhu, Cheng-Long, Xie, Jian, Liu, Qiang, Bian, Jin-Jun, Wang, Jia-Feng. 2023. PD-L1 promotes GSDMD-mediated NET release by maintaining the transcriptional activity of Stat3 in sepsis-associated encephalopathy. In International journal of biological sciences, 19, 1413-1429. doi:10.7150/ijbs.79913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37056920/