Npas4-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Npas4-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-20810

品系全称

C57BL/6JCya-Npas4em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-225872-Npas4-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Npas4-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-20810) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
neuronal PAS domain protein 4
基因别称
LE-PAS,Nxf
染色体号
Chr 19 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_153553 | Ensembl: ENSMUST00000056129
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~8
敲除长度
~5.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2664186Mice homozygous for a null allele exhibit hyperactivity, seizures and premature death.
Npas4,全称为Neuronal Per-Arnt-Sim domain protein 4,是一种神经元特异性且活动依赖性转录因子,它在神经元活动、基因表达调控、突触可塑性、记忆形成以及神经系统的保护机制中扮演着关键角色。

Npas4在神经元活动中起着重要作用,能够根据神经元活动的类型,将神经元的放电输出和突触输入转换为特定的基因组调控模式。例如,动作电位(AP)和兴奋性突触后电位(EPSP)在鼠海马神经元中触发了两种空间分离和分子上不同的诱导机制,最终导致Npas4的表达。这两种途径导致形成刺激特定的Npas4异源二聚体,表现出不同的DNA结合模式,从而使得基因调控能够根据神经元沿胞体-树突轴的除极活动类型进行定制[1]。

Npas4还与DNA修复机制有关,通过形成NPAS4-NuA4复合物,将突触活动直接连接到基因组保护。这个复合物在激活的神经元中围绕NPAS4组装,并通过招募额外的DNA修复机制来刺激受损的基因调控元件的修复。NPAS4-NuA4结合的基因调控元件在一定程度上受到保护,避免了年龄相关的体细胞突变的积累。NPAS4-NuA4信号的损伤会导致一系列细胞缺陷,包括活动依赖性转录反应的失调、对神经元抑制的控制丧失和基因组不稳定性,最终导致生物体寿命缩短。此外,NuA4复合物中某些成分的突变与神经发育障碍和自闭症谱系障碍有关[2]。

Npas4的磷酸化状态对其转录活性具有重要影响。MAPK通过PKA/Rap1途径磷酸化Npas4,增强Npas4与CBP的相互作用,提高Npas4在脑源性神经营养因子(BDNF)启动子上的转录活性。在D1R表达的MSN中敲除Npas4会损害可卡因诱导的条件性位置偏好,而Npas4野生型(WT)可以挽救这种现象,但磷酸化缺陷的Npas4突变体则不能。这些观察结果表明,MAPK在D1R-MSN中磷酸化Npas4,增加转录活性,从而增强与奖励相关的学习和记忆[3]。

神经元活动刺激会触发DNA双链断裂(DSB)的形成,包括Fos、Npas4和Egr1等早期反应基因的启动子。在Fos和Npas4启动子中生成靶向的DNA DSB足以诱导其表达,即使在没有外部刺激的情况下也是如此。活动依赖性DSB的形成可能是由II型拓扑异构酶Topoisomerase IIβ(Topo IIβ)介导的,敲低Topo IIβ会减弱DSB的形成和神经元刺激后的早期反应基因表达。这些结果表明,DSB的形成是一种生理事件,能够迅速解决神经元早期反应基因表达中的拓扑约束[4]。

Npas4的表达和活动依赖性基因程序在成年中枢神经系统的可塑性中起着关键作用。通过调节神经元网络的连接性,Npas4可能在治疗成人生活中的脑损伤或疾病中发挥重要作用,这些疾病曾经被认为是不治之症[5]。

在阿尔茨海默病(AD)中,CD8+ T细胞浸润大脑实质,并与小胶质细胞以及神经元结构紧密相关。在AD脑中,CD8+ T细胞的增加会导致神经元和突触相关基因表达的高度改变,包括神经元立即早期基因(IEGs)如活动调节细胞骨架相关蛋白(Arc)和神经元PAS结构域蛋白4(Npas4)的上调。基因本体富集分析表明,"神经元突触可塑性的调节"和"突触后"等生物学过程在CD8+ T细胞耗竭后过度表达。此外,Kegg通路分析显示"钙信号传导"、"长期增强"、"谷氨酸能突触"和"轴突导向"等通路被上调。因此,CD8+ T细胞浸润老年和AD大脑,并且大脑中的CD8+ T细胞可能直接通过调节突触可塑性来参与神经元功能障碍[6]。

Npas4作为一种立即早期基因(IEG),在将神经元活动转化为长期记忆中起着重要作用。Npas4被迅速诱导,仅在神经元中表达,并且选择性地由神经元活动诱导。通过在不同神经元群体中协调不同的活动依赖性基因程序,Npas4影响兴奋性和抑制性神经元的突触连接、神经回路可塑性和记忆形成。Npas4还可能通过负反馈参与回路稳态,并与精神疾病有关[7]。

Npas4在突触可塑性和相关神经疾病中发挥着重要作用。例如,Npas4在缺血性脑卒中中具有神经保护作用,可以保护神经元免受多种神经退行性损伤。Npas4还可能通过调节细胞死亡途径和炎症反应来参与缺血性脑卒中的神经保护作用。此外,Npas4在NAC中与HDAC5相互作用,调节可卡因条件行为,表明Npas4在奖励相关学习和记忆过程中发挥重要作用[8]。

综上所述,Npas4作为一种神经元特异性且活动依赖性转录因子,在神经元活动、基因表达调控、突触可塑性、记忆形成以及神经系统的保护机制中发挥着重要作用。Npas4的研究有助于深入理解神经元活动的分子机制和神经系统的功能,为神经疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Brigidi, G Stefano, Hayes, Michael G B, Delos Santos, Nathaniel P, Heinz, Sven, Bloodgood, Brenda L. . Genomic Decoding of Neuronal Depolarization by Stimulus-Specific NPAS4 Heterodimers. In Cell, 179, 373-391.e27. doi:10.1016/j.cell.2019.09.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31585079/
2. Pollina, Elizabeth A, Gilliam, Daniel T, Landau, Andrew T, Weitz, Charles J, Greenberg, Michael E. 2023. A NPAS4-NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair. In Nature, 614, 732-741. doi:10.1038/s41586-023-05711-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36792830/
3. Funahashi, Yasuhiro, Ariza, Anthony, Emi, Ryosuke, Yamada, Kiyofumi, Kaibuchi, Kozo. . Phosphorylation of Npas4 by MAPK Regulates Reward-Related Gene Expression and Behaviors. In Cell reports, 29, 3235-3252.e9. doi:10.1016/j.celrep.2019.10.116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31801086/
4. Madabhushi, Ram, Gao, Fan, Pfenning, Andreas R, Kellis, Manolis, Tsai, Li-Huei. 2015. Activity-Induced DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early-Response Genes. In Cell, 161, 1592-605. doi:10.1016/j.cell.2015.05.032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26052046/
5. Maya-Vetencourt, José Fernando. 2013. Activity-dependent NPAS4 expression and the regulation of gene programs underlying plasticity in the central nervous system. In Neural plasticity, 2013, 683909. doi:10.1155/2013/683909. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24024041/
6. Unger, M S, Li, E, Scharnagl, L, Attems, J, Aigner, L. 2020. CD8+ T-cells infiltrate Alzheimer's disease brains and regulate neuronal- and synapse-related gene expression in APP-PS1 transgenic mice. In Brain, behavior, and immunity, 89, 67-86. doi:10.1016/j.bbi.2020.05.070. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32479993/
7. Sun, Xiaochen, Lin, Yingxi. 2016. Npas4: Linking Neuronal Activity to Memory. In Trends in neurosciences, 39, 264-275. doi:10.1016/j.tins.2016.02.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26987258/
8. Ke, Wenya, Zhang, Wenjun, Chen, Meiying, Zhang, Jifeng, Li, Jiong. 2023. Advances in an immediate-early gene Npas4: synaptic plasticity and associated neurological disorders. In Minerva medica, , . doi:10.23736/S0026-4806.23.08743-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37486202/