Snhg18-KO 基因敲除小鼠

SNHG18，全称为small nucleolar RNA host gene 18，是一种长非编码RNA（lncRNA）。lncRNA是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA分子，它们在基因表达调控中发挥着重要作用，但它们的功能和机制尚未完全清楚。SNHG18在多种生物学过程中扮演着重要的角色，包括血管疾病、癌症和免疫反应。

SNHG18在血管疾病中的功能研究显示，其水平在受损和动脉粥样硬化的小鼠和人类动脉中有所下降。这一现象与血管平滑肌细胞（VSMC）的收缩基因呈正相关。通过转化生长因子β1（TGFβ1）和转录因子Sp1及SMAD3的作用，SNHG18在VSMCs中上调。研究表明，SNHG18通过上调miR-22-3p来促进VSMC的收缩表型。SNHG18通过与A-to-I RNA编辑酶腺苷脱氨酶（ADAR2）竞争性结合，上调miR-22的生物发生和miR-22-3p的产生。在受损血管中过表达SNHG18，显著上调miR-22-3p和VSMC收缩基因的表达水平，并预防了损伤诱导的新内膜增生。这些调节作用通过抑制受损动脉中的miR-22-3p而被逆转。此外，在人类VSMCs中观察到SNHG18具有类似的调节作用，并且观察到在健康和疾病状态下的人类动脉中，SNHG18和miR-22-3p的表达水平呈正相关。这些发现表明，SNHG18是VSMC收缩表型和预防损伤诱导的新内膜增生的新型调节因子。对血管疾病中snhg18/miR-22-3p信号通路的治疗靶向具有重要的意义[1]。

在癌症研究中，SNHG18的表达与膀胱癌的预后呈正相关。在膀胱癌组织中，SNHG18的表达显著下调。过表达SNHG18可以显著抑制膀胱癌细胞在体外和体内的增殖。进一步的研究表明，SNHG18通过调节泛素-蛋白酶体途径抑制c-Myc表达，而c-Myc是直接结合p21启动子并介导SNHG18抑制膀胱癌生长的关键转录因子。SNHG18通过抑制c-Myc表达促进p21的转录和表达，导致G0-G1期阻滞，从而抑制膀胱癌细胞的增殖。这些发现揭示了膀胱癌发病机制中SNHG18/c-Myc/p21途径的细胞周期调节机制，并可能为膀胱癌的lncRNA基础诊断和治疗提供新的思路[2]。

SNHG18在胶质瘤中的表达上调与患者的不良预后相关。敲除SNHG18可以抑制胶质瘤细胞的恶性生物学行为，增强E-钙粘蛋白的表达，并抑制N-钙粘蛋白和波形蛋白的表达。miR-338-5p是SNHG18的一个靶标，而SNHG18通过诱饵miR-338-5p来促进FOXD1的表达。此外，E2F转录因子1（E2F1）可以结合到SNHG18的启动子区域来升高其表达。因此，SNHG18通过调节miR-338-5p/FOXD1轴来加速胶质瘤的进展[3]。

在多发性骨髓瘤（MM）患者中，SNHG18和SEMA5A的表达水平均升高。SNHG18和SEMA5A的表达与Durie-Salmon（DS）、国际分期系统（ISS）和修订的国际分期系统（R-ISS）分类系统相关，并且与马约诊所MM风险分层系统（mSMART）相关。此外，SNHG18和SEMA5A高表达组的总生存期（OS）显著降低。SNHG18和SEMA5A的表达呈正相关。这些发现表明，SNHG18和SEMA5A的高表达与MM患者的不良预后相关[4]。

SNHG18在胶质瘤中的表达上调与患者的放疗抵抗性相关。敲低SNHG18可以抑制胶质瘤细胞的放疗抵抗性，而SNHG18的过表达则具有相反的效果。进一步的研究表明，SNHG18通过抑制SEMA5A的表达来促进放疗抵抗性。这些发现为SNHG18在胶质瘤中的功能提供了新的见解，并表明其可能成为胶质瘤治疗的靶点[5]。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MKL1是参与NSCLC生长和转移的关键转录因子。MKL1促进了NSCLC细胞中SNHG18的表达。SNHG18在NSCLC组织中的上调与淋巴结转移和NSCLC患者总体生存率的降低相关。SNHG18的表达是NSCLC的独立预后因素。敲低SNHG18可以阻断MKL1诱导的NSCLC细胞生长和侵袭。此外，过表达SNHG18可以促进NSCLC细胞的增殖和侵袭。机制上，SNHG18通过抑制miR-211-5p和诱导BRD4来发挥其促转移作用。临床证据表明，SNHG18表达与NSCLC组织中miR-211-5p的表达呈负相关。因此，SNHG18是MKL1在NSCLC中的lncRNA中介体，通过调节miR-211-5p/BRD4轴来促进NSCLC的生长和转移[6]。

在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，SNHG18表达下调。SNHG18与转移相关基因表达谱富集，能够准确区分mCRPC和原发性CRPC，并与其他组织区分开来。SNHG18与上皮-间质转化（EMT）和细胞-基质粘附通路相关。这些发现表明，SNHG18在mCRPC中发挥重要的调节作用，可能是mCRPC诊断和治疗的潜在新靶点[7]。

在胃癌细胞中，SHP2介导ROS/JNK/NFAT4信号通路，促进lncRNA SNHG18的表达。SNHG18通过miR-211-5p/BRD4轴在CAR-T细胞中发挥作用，促进胃癌的生长和转移。SHP2抑制CAR-T细胞对胃癌细胞MGC-803的细胞毒作用，并抑制MGC-803细胞中与ROS/JNK/NFAT4信号通路相关的蛋白质表达，以及CAR-T细胞中miR-211-5p/BRD4轴的表达。此外，SHP2促进了MGC-803细胞的增殖、侵袭和迁移，而ncRNA SNHG18可以特异性地抑制miR-211-5p的表达。因此，SHP2在胃癌细胞中通过ROS/JNK/NFAT4信号通路介导lncRNA SNHG18的表达，并通过miR-211-5p/BRD4轴在CAR-T细胞中发挥作用，促进胃癌的生长和转移[8]。

在胶质瘤中，SNHG18是13个预后相关lncRNA之一，这些lncRNA的表达水平被用来构建一个预后模型。该模型可以将胶质瘤患者分为高风险和低风险组，高风险组患者的生存时间更短。此外，胶质瘤样本根据每个样本中预后相关lncRNA的中位表达水平被分为两个亚组。这些发现表明，SNHG18与其他预后相关lncRNA一起，可以用来预测胶质瘤患者的预后和免疫微环境[9]。

在胶质瘤中，SNHG18是10个间充质相关lncRNA之一，这些lncRNA的表达水平被用来构建一个预后模型。该模型可以将胶质瘤患者分为高风险和低风险组，高风险组患者的生存时间更短。此外，还进行了免疫细胞浸润分析和基因集富集分析（GSEA）。DGCR10和HAR1B被认为是保护因素，而SNHG18被认为是风险因素。敲低DGCR10和HAR1B可以促进胶质瘤的迁移和侵袭，而敲低SNHG18可以抑制胶质瘤的迁移和侵袭。这些发现表明，基于10个间充质相关lncRNA的预后模型可以用来预测胶质瘤患者的预后[10]。

综上所述，SNHG18在多种生物学过程中发挥重要作用，包括血管疾病、癌症和免疫反应。SNHG18通过调节miRNA的表达和信号通路，影响细胞生长、侵袭和转移。SNHG18的表达与多种癌症患者的预后相关，可能是癌症诊断和治疗的重要靶点。