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Acat2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
acetyl-Coenzyme A acetyltransferase 2
基因别称
Tcp-1x，Tcp1-rs1
染色体号
Chr 17 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_009338 | Ensembl: ENSMUST00000007005
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~1.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
Acat2，也称为乙酰辅酶A乙酰转移酶2，是一种在胆固醇代谢中起关键作用的酶。它催化乙酰辅酶A转化为乙酰乙酰辅酶A，这是异戊二烯生物合成途径的一部分。因此，Acat2在多种细胞的胆固醇代谢中发挥着核心作用。除了胆固醇代谢，Acat2还参与全身能量代谢和脂肪细胞脂质代谢。
在肝脏中过表达Acat2可以降低小鼠的体重和总脂肪量，提高代谢率，改善葡萄糖耐量并降低血清胆固醇水平。此外，Acat2的过表达抑制了脂肪酸、葡萄糖和酮代谢途径，但促进了胆固醇代谢，并改变了肝脏的胆汁酸池和组成。Acat2的过表达还减少了白色脂肪细胞的体积，并促进了白色脂肪组织中的脂质代谢。此外，肝脏Acat2的过表达还保护小鼠免受高脂饮食诱导的体重增加和代谢缺陷。这些研究结果表明，Acat2在胆固醇代谢和全身能量消耗中发挥着重要作用，并为肝脏Acat2过表达的代谢益处提供了关键见解。因此，肝脏腺病毒Acat2过表达可能是治疗肥胖和高胆固醇血症的潜在治疗工具[1]。
Acat2在胃癌中起着促肿瘤的作用。在胃癌组织中，Acat2的表达显著高于正常组织。Acat2敲低显著抑制了胃癌细胞的增殖和运动能力。Acat2的抑肿瘤功能很大程度上依赖于SETD7。SETD7降低了Yes相关蛋白1（YAP1）的泛素化水平，从而保护YAP1免受蛋白酶体降解。YAP1蛋白表达的增加显著激活了YAP1/TAZ-TEAD1信号通路，从而进一步增强了胃癌细胞的恶性表型。这些发现突出了Acat2在胃癌细胞中的促肿瘤功能和分子基础，并表明Acat2可能是胃癌治疗的一个有希望的靶点[2]。
在动脉粥样硬化斑块中，不稳定斑块的形成增加了缺血性中风的风险。免疫细胞浸润和有效诊断生物标志物与动脉粥样硬化斑块的稳定性之间的关系尚未得到充分研究。通过整合生物信息分析和机器学习方法，发现不稳定斑块与稳定斑块之间在免疫细胞浸润方面存在显著差异。不稳定斑块中M0、M1和M2巨噬细胞的比例显著高于稳定斑块，而CD8+ T细胞和NK细胞的数量显著低于稳定斑块。与不稳定斑块相关的DEGs包括抗原呈递基因（CD74、B2M和HLA-DRA）、炎症相关基因（MMP9、CTSL和IFI30）以及脂肪酸结合蛋白（CD36和APOE）。ACAT2在稳定斑块中的表达降低，而在不稳定斑块中的表达升高。这些发现表明，ACAT2可能与动脉粥样硬化斑块的稳定性有关[3]。
胆固醇可以调节人类肝细胞中ACAT2基因的表达和酶活性。在胆固醇负荷条件下，ACAT2 mRNA的表达、酶活性和酯化胆固醇的质量均增加。这些结果表明，人类ACAT2受到胆固醇的转录调控[4]。
ACAT2在结直肠癌中起着促肿瘤的作用。结直肠癌组织中ACAT2的表达显著高于相邻的非癌组织。ACAT2的高表达与肿瘤大小、淋巴结转移和临床分期显著相关。ACAT2的敲低显著抑制了结直肠癌细胞系的增殖，并诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。这些研究表明，ACAT2在调节结直肠癌细胞的增殖中起着积极作用，可能是该疾病的一个潜在生物标志物和治疗靶点[5]。
ACAT2和TCP1基因在人类中重叠，它们的编码序列位于DNA相反链的尾对尾方向。这种重叠可能是在从爬行动物到哺乳动物的过渡过程中出现的，并已经保持了超过2亿年。这种重叠可能是在染色体重排过程中，两个无关且之前分离的基因被偶然地连接在一起的结果。其中一个或两个转座基因可能通过在伴侣基因的非编码链上存在必要的信号，从而促进了它们的转录处理[6]。
ACAT2是治疗与高胆固醇血症相关的冠状动脉心脏病的潜在靶点。ACAT2在肝细胞和肠细胞中表达，而ACAT1在这些细胞中不表达。ACAT1在将细胞胆固醇转化为胆固醇酯方面发挥作用，而ACAT2为脂蛋白中的胆固醇运输提供胆固醇酯。由于肝细胞和肠细胞具有丰富的胆固醇处理机制，因此ACAT2的耗竭不会导致细胞凋亡。目前的研究数据表明，特异性抑制ACAT2可能是治疗与高胆固醇血症相关的冠状动脉心脏病的最有希望的策略[7]。
ACAT2基因在单核细胞中的低水平表达受C/EBP转录因子的调控。C/EBP转录因子直接结合到它们的元件上，从而调节ACAT2基因的低水平表达。ACAT2和C/EBP的表达在从A2780细胞系中分离出的巨噬细胞中均增加。这些结果表明，ACAT2基因在单核细胞中的低水平表达受C/EBP转录因子的调控，并暗示低表达的ACAT2催化合成某些胆固醇酯，这些胆固醇酯组装成脂蛋白并分泌[8]。
ACAT2是猪肌内前脂肪细胞分化的新型负调节因子。猪肌内脂肪水平高的人群ACAT2水平低，而猪肌内脂肪水平低的人群ACAT2水平高。ACAT2的过表达抑制了猪肌内前脂肪细胞的分化，而添加ACAT2抑制剂avavimibe可以挽救这一过程。SREBP2或LDLR的敲低可以抑制猪肌内前脂肪细胞的分化。这些结果表明，ACAT2是肌内前脂肪细胞分化的新型负调节因子，通过调节胆固醇代谢中的PPARγ、CEBPα信号和SREBP2/LDLR信号发挥作用[9]。
ACAT2的高表达预测了铂耐药性上皮卵巢癌的不良预后。ACAT2在药物耐药细胞系中的表达显著高于敏感细胞系。ACAT2的表达与FIGO分期、化疗反应和预后显著相关。ACAT2的表达与铂耐药性上皮卵巢癌的不良预后相关，可能是该疾病的一个独立预后因素[10]。
综上所述，Acat2在胆固醇代谢、全身能量代谢和脂肪细胞脂质代谢中发挥着重要作用。Acat2的过表达可以降低体重和总脂肪量，提高代谢率，改善葡萄糖耐量并降低血清胆固醇水平。Acat2还与多种疾病的发生和发展相关，包括胃癌、动脉粥样硬化、结直肠癌和卵巢癌。因此，Acat2可能是治疗肥胖、高胆固醇血症和相关疾病的有希望的靶点。
参考文献：
1. Ma, Zhimin, Huang, Zhengyun, Zhang, Chi, Zhang, Yong, Jia, Zhihao. 2022. Hepatic Acat2 overexpression promotes systemic cholesterol metabolism and adipose lipid metabolism in mice. In Diabetologia, 66, 390-405. doi:10.1007/s00125-022-05829-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378328/
2. Zhang, Mengmeng, Cai, Fenglin, Guo, Jiamei, Zhang, Rupeng, Deng, Jingyu. 2024. ACAT2 suppresses the ubiquitination of YAP1 to enhance the proliferation and metastasis ability of gastric cancer via the upregulation of SETD7. In Cell death & disease, 15, 297. doi:10.1038/s41419-024-06666-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38670954/
3. Wang, Jing, Kang, Zijian, Liu, Yandong, Liu, Yang, Liu, Jianmin. 2022. Identification of immune cell infiltration and diagnostic biomarkers in unstable atherosclerotic plaques by integrated bioinformatics analysis and machine learning. In Frontiers in immunology, 13, 956078. doi:10.3389/fimmu.2022.956078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36211422/
4. Pramfalk, Camilla, Angelin, Bo, Eriksson, Mats, Parini, Paolo. 2007. Cholesterol regulates ACAT2 gene expression and enzyme activity in human hepatoma cells. In Biochemical and biophysical research communications, 364, 402-9. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17950700/
5. Weng, Meilin, Zhang, Hao, Hou, Wenting, Zhong, Jing, Miao, Changhong. 2020. ACAT2 Promotes Cell Proliferation and Associates with Malignant Progression in Colorectal Cancer. In OncoTargets and therapy, 13, 3477-3488. doi:10.2147/OTT.S238973. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32425549/
6. Shintani, S, O'hUigin, C, Toyosawa, S, Michalová, V, Klein, J. . Origin of gene overlap: the case of TCP1 and ACAT2. In Genetics, 152, 743-54. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10353914/
7. Rudel, Lawrence L, Lee, Richard G, Parini, Paolo. 2005. ACAT2 is a target for treatment of coronary heart disease associated with hypercholesterolemia. In Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 25, 1112-8. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15831806/
8. Guo, Dongqing, Lu, Ming, Hu, Xihan, Xiong, Ying, Li, Boliang. 2016. Low-level expression of human ACAT2 gene in monocytic cells is regulated by the C/EBP transcription factors. In Acta biochimica et biophysica Sinica, 48, 980-989. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27688151/
9. Tian, Ye, Zhao, Yuelei, Yu, Wensai, Zhang, Lifan, Chen, Jie. 2022. ACAT2 Is a Novel Negative Regulator of Pig Intramuscular Preadipocytes Differentiation. In Biomolecules, 12, . doi:10.3390/biom12020237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35204738/
10. Wang, Jinfeng, Yang, Zhe, Bai, Han, Hou, Huilian, Li, Qiling. 2024. High-expressed ACAT2 predicted the poor prognosis of platinum-resistant epithelial ovarian cancer. In Diagnostic pathology, 19, 7. doi:10.1186/s13000-023-01435-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38178203/
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