Tgm6-KO 基因敲除小鼠

TGM6，也称为transglutaminase 6（TG6），是一种重要的钙依赖性酶，属于转谷氨酰胺酶家族。它主要在神经系统表达，尤其是在大脑中，参与多种生物学过程，包括神经元发育、突触可塑性、细胞黏附、细胞迁移和细胞凋亡。TGM6通过催化蛋白质之间的交联反应，影响蛋白质的稳定性和功能，从而在维持神经元结构和功能方面发挥关键作用。

TGM6突变与多种神经系统疾病相关，其中最引人注目的是脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxias，SCAs）。SCAs是一组以小脑和脑干退化为特征的进行性神经退行性疾病。根据遗传方式和突变基因的不同，SCAs可分为多种亚型。TGM6突变与SCA35相关，这是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，主要表现为小脑共济失调、言语障碍、眼球运动异常和肌张力障碍等症状。

然而，关于TGM6是否为SCA35的特异性致病基因，目前仍存在争议。有研究表明，TGM6突变在SCA35患者中较为常见，且与SCA35的表型特征相关。例如，王俊岭等（2010）使用外显子测序和连锁分析的方法，在中国一个四代SCA家族中鉴定了一个新的SCA35致病基因TGM6。他们发现，TGM6基因中的一个错义突变c.1550T-G（L517W）与SCA35的表型完全相关，并在另一个SCA家族中发现了另一个错义突变c.980A-G（D327G），也支持TGM6作为SCA35的致病基因[2]。此外，郭玉成等（2014）在台湾人群中鉴定了两个新的TGM6突变，并发现这些突变与SCA35的表型特征相关，如缓慢进展的临床病程、躯干/肢体共济失调和手震颤等[6]。

然而，也有研究指出，TGM6突变并非SCA35的特异性致病基因。例如，程浩翎等（2021）通过对47例SCA、762例非SCA患者和2827例正常对照的下一代测序数据进行分析，发现TGM6低频和有害变异的等位基因频率在SCA患者和其他对照组之间没有显著差异[1]。此外，陈艳星等（2020）报道了一例SCA患者，其同时携带TGM6 L517W变异和ATN1基因的CAG重复扩增，但TGM6 L517W变异与其他患者表型不相关，这质疑了TGM6在SCA35中的致病性[3]。此外，冯翠花等（2019）发现TGM6基因的变异在东亚人群中显著高于其他族群，且TGM6基因的变异累积频率至少是所有常染色体显性SCA疾病发病率的111倍，这表明TGM6基因变异可能导致误诊或低外显率[5]。

除了与SCA35相关，TGM6突变还与帕金森病（Parkinson's disease，PD）和其他运动障碍相关。Sharawat等（2021）报道了一例印度SCA-35患者，其携带TGM6基因中的一个新发错义突变，并伴有运动障碍、认知障碍和肌阵挛癫痫等症状。他们还回顾了48例TGM6相关运动障碍患者的临床特征，发现大多数患者表现为SCA-35表型，且部分患者伴有肌张力障碍、痉挛性斜颈、本体感觉障碍或肌阵挛等特征[4]。

总的来说，TGM6突变与多种神经系统疾病相关，包括SCA35、PD和其他运动障碍。尽管TGM6突变在SCA35患者中较为常见，但其致病性仍存在争议。此外，TGM6突变还与PD和其他运动障碍相关，提示TGM6在神经系统疾病中可能发挥重要作用。未来需要进一步研究TGM6突变对神经元功能的影响及其在疾病发生发展中的作用机制，以期为神经系统疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。