Fam3d-KO 基因敲除小鼠

FAM3D（Family with sequence similarity 3, member D）是FAM3基因家族的成员，这个家族包括FAM3A、FAM3B、FAM3C和FAM3D四个成员。FAM3基因家族成员在细胞代谢、炎症反应和肿瘤发生发展中具有重要作用。FAM3D作为该家族的一员，其在多种生物学过程中发挥着关键作用，包括肝脏糖脂代谢、肿瘤发生、免疫调节等。

在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，FAM3D表达水平与空腹血糖水平呈正相关。在肥胖状态下，肝细胞表达和分泌的FAM3D增加，并在高脂肪饮食（HFD）喂养后表现出肝细胞分泌的FAM3D表达增加。在培养的肝细胞中，FAM3D过表达或重组FAM3D蛋白（rFAM3D）处理可以降低糖异生和脂质沉积，这种作用可以被抗FAM3D抗体或其受体（甲酰肽受体1，FPR1）的抑制所阻断。FPR1过表达可以抑制糖异生并减少正常肝细胞中的脂质沉积，但在FAM3D缺乏的肝细胞中并没有这种作用。FAM3D的添加恢复了FPR1对糖异生和脂质沉积的抑制作用。肝脏FPR1过表达可以改善肥胖小鼠的高血糖和脂肪变性。RNA测序和DNA pull-down结果显示，FAM3D-FPR1轴上调异核核糖核蛋白U（hnRNP U）的表达，hnRNP U招募糖皮质激素受体（GR）到短链酰基辅酶A脱氢酶（SCAD）基因的启动子区域，促进其转录以增强脂质氧化。此外，FAM3D-FPR1轴还激活钙调蛋白-Akt通路，以抑制肝细胞中的糖异生。因此，肝细胞分泌的FAM3D通过激活FPR1-hnRNP U-GR-SCAD通路增强肝细胞中的脂质氧化。在肥胖条件下，肝FAM3D表达的升高是对失调的葡萄糖和脂质代谢的补偿机制[2]。

在结直肠癌（CRC）中，FAM3D的表达在CRC组织和细胞中降低，高甲基化和低表达是CRC的独立预后风险因素。FAM3D通过抑制ATF4转录和下调SESN2表达，主要促进CRC细胞在体外和裸鼠中的生长和运动，并最终激活mTORC1。此外，FAM3D导致CRC细胞对奥沙利铂、顺铂和5-氟尿嘧啶的敏感性降低。FAM3D通过ATF4-SESN2轴激活mTORC1通路，促进CRC的恶性进展，有助于预测CRC预后并指导个体化治疗[1]。

在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中，FAM3D的表达水平在肿瘤组织中显著低于正常组织，并且与肿瘤分级、分期、淋巴结转移和T分期呈负相关。高FAM3D表达的患者比低FAM3D表达的患者预后更好。FAM3D也被确定为预测HNSCC患者预后的合适生物标志物。基因和蛋白质水平的功能和通路研究结果表明，FAM3D在HNSCC中富集于免疫相关通路。低表达组比高表达组具有更高的间质和ESTIMATE评分。FAM3D表达与免疫浸润细胞呈正相关，如癌相关成纤维细胞、髓源性抑制细胞、巨噬细胞、CD8+ T细胞、调节性T细胞和滤泡辅助T细胞。FAM3D与免疫检查点和对抗肿瘤药物的敏感性也进行了研究。FAM3D作为HNSCC的有利预后标志物，对肿瘤免疫微环境的影响从多个角度进行了探讨。这些结果可能为HNSCC的靶向免疫治疗提供新的见解[4]。

在非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）中，FAM3B在肥胖状态下肝细胞表达和分泌增加，而FAM3A和FAM3D的表达在糖尿病条件下降低。FAM3B通过抑制Akt和AMPK活性，激活脂质合成途径，促进肝细胞脂质合成和糖异生。FAM3A和FAM3C在糖尿病条件下在肝脏中的表达也降低，FAM3A通过激活ATP-P2受体-Akt和AMPK通路来减轻肥胖糖尿病小鼠的脂肪变性和高血糖，FAM3C是一种新的肝细胞因子，它激活HSF1-CaM-Akt通路并抑制mTOR-SREBP1-FAS通路，以抑制肝细胞糖异生和脂质合成。FAM3A、FAM3B和FAM3C在肝脏葡萄糖和脂质代谢的调节中发挥着重要作用[3]。

在鼻咽癌（NPC）中，FAM3D的表达在肿瘤组织中显著下调。FAM3D作为NPC的潜在治疗靶点，可能对NPC的诊断和治疗具有重要意义[5]。

综上所述，FAM3D在多种生物学过程中发挥着关键作用，包括肝脏糖脂代谢、肿瘤发生、免疫调节等。FAM3D在结直肠癌、头颈鳞状细胞癌和鼻咽癌等肿瘤中具有重要作用，可以作为这些肿瘤的预后生物标志物。此外，FAM3D在肝脏糖脂代谢的调节中也发挥着重要作用，可能为非酒精性脂肪性肝病和糖尿病的治疗提供新的思路和策略。FAM3D的研究有助于深入理解其在疾病发生发展中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。