Extl3-KO 基因敲除小鼠

Extl3，也称为Exostosin-like 3，是一种编码糖基转移酶的基因，负责肝素硫酸盐（HS）的生物合成。肝素硫酸盐是一种广泛分布于动物细胞表面和细胞外基质的硫酸化多糖。Extl3在肝素硫酸盐的生物合成中起着不可或缺的作用，因为缺乏Extl3会减少HS水平，导致胚胎死亡。此外，Extl3也被确定为再生胰岛衍生（REG）蛋白配体的受体分子，这些配体已被证明可以刺激胰岛β细胞生长。REG蛋白还在角质形成细胞增殖和/或分化、组织再生、肠道免疫防御以及中枢神经系统的神经突生长中发挥作用。与Extl3作为HS生物合成中糖基转移酶的已知功能相比，Extl3的REG受体功能尚未明确。最近有报道指出，EXTL3基因的双等位基因突变引起的遗传性疾病会导致神经-免疫-骨骼发育不良综合征。Extl3是HS生物合成的关键分子，可能参与REG蛋白的信号转导[1]。

Extl3还与多种疾病相关。例如，在前列腺癌中，EXTL3的表达水平低于正常前列腺样本，与较差的总生存期相关，并且EXTL3可以作为前列腺癌的独立预后生物标志物。EXTL3与多种信号通路相关，包括钙、趋化因子、ERBB、JAK STAT、MAPK、WNT和氧化磷酸化途径。EXTL3的表达与微卫星不稳定性、免疫细胞、免疫检查点分子、肿瘤微环境和免疫细胞浸润显著相关。此外，EXTL3的表达还与免疫治疗反应相关[3]。

Extl3的突变也与免疫-骨骼发育不良综合征相关，这是一种非常罕见的综合征，目前文献中仅报道了16例。骨骼发育不良、神经发育迟缓、免疫缺陷、肝脏和肾脏囊肿是该综合征的最常见表现。患者表现出严重的骨骼发育不良、T细胞免疫缺陷和发育迟缓。Extl3突变导致糖胺聚糖合成紊乱，从而导致一个可识别的综合征，其特征是骨骼、神经和免疫异常的变异表达[4][5]。

Extl3还与端粒骨发育不良相关。这是一种遗传性骨骼疾病，其特征为不成比例的矮小、脊柱、骨骺和骨干的不同程度受累。患者表现出不同的骨骼异常和神经发育发现。肝脏和肾脏囊肿也被频繁报道。患者可能表现出不同程度的免疫缺陷[7][8]。

Extl3还与组织再生和免疫防御相关。例如，在子宫内膜异位症中，EXTL3在子宫内膜组织和子宫内膜异位症病变中表达。来自子宫内膜异位症患者的血清中存在与EXTL3相互作用的因子，这些因子导致再生细胞培养中的集落形成显著增加。此外，在子宫内膜异位症患者的血清中，抗EXTL3抗体的水平增加。这表明，EXTL3的代谢紊乱与子宫内膜异位症相关[6]。

Extl3还与病毒感染相关。例如，Extl3和NPC1是杆状病毒转导哺乳动物细胞的主机依赖因子。Extl3通过参与肝素硫酸盐生物合成影响杆状病毒的附着和进入。此外，NPC1通过介导膜融合和内体逃逸促进杆状病毒转导。这些研究揭示了Extl3在杆状病毒附着、进入和内体逃逸中的功能，这对于理解杆状病毒在人类细胞中的转导是有用的[2]。

综上所述，Extl3是一种重要的基因，参与肝素硫酸盐的生物合成，与多种疾病相关，包括免疫-骨骼发育不良综合征、端粒骨发育不良、子宫内膜异位症和病毒感染。Extl3的研究有助于深入理解HS的生物合成和其在多种生物学过程和疾病中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。