Klkb1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Klkb1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-20608

品系全称

C57BL/6JCya-Klkb1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-16621-Klkb1-B6J-VC

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Klkb1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-20608) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
kallikrein B, plasma 1
基因别称
APS,Kal-3,Kal3,Klk3,PSA
染色体号
Chr 8 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_008455 | Ensembl: ENSMUST00000026907
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~0.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:102849Homozygous inactivation of this gene leads to reduced hematoma expansion in streptozotocin-induced diabetic mice subjected to autologous blood injection, and prolonged activated partial thromboplastin time.
KLKB1基因,也称为kallikrein B1基因,编码血浆前激肽释放酶,这是一种丝氨酸蛋白酶。KLKB1基因的表达产物参与激肽释放酶-激肽系统的活化,该系统在调节血压、液体和电解质平衡以及心血管、代谢和肾脏功能中发挥重要作用。KLKB1基因的变异与多种疾病的发生发展密切相关,包括遗传性血管性水肿、动脉粥样硬化、肺血栓栓塞和高血压等。

遗传性血管性水肿是一种罕见的遗传性疾病,患者会出现严重且不可预测的肿胀发作。NTLA-2002是一种基于CRISPR-Cas9的体内基因编辑疗法,旨在通过单次剂量给药后终身控制血管性水肿发作。在一项针对遗传性血管性水肿患者的1/2期临床试验中,NTLA-2002以25mg、50mg或75mg的单剂量给药。主要终点是NTLA-2002疗法的安全性和副作用特征。次要和探索性终点包括药代动力学、药效学和基于研究者确认的血管性水肿发作的临床疗效。结果显示,NTLA-2002在所有剂量水平下均表现出良好的安全性,且剂量依赖性地降低了总血浆激肽释放酶水平,显著减少了血管性水肿发作的频率[1]。

KLKB1基因的复制产生了凝血因子XI(FXI),FXI在凝血级联反应中发挥着重要作用。FXI是一种同源二聚体,由两个相同的亚基组成,每个亚基包含4个苹果结构和1个催化结构域。每个结构域对凝血级联反应中的结合伴侣具有独特的亲和力,调节FXI向丝氨酸蛋白酶的转化以及FXI活性形式切割底物的选择性。FXI的功能不仅限于作为外源性和接触途径的分子枢纽,以通过激活FIX来传播凝血酶的生成,还扩展到参与屏障功能、血小板活化、炎症和免疫反应。此外,FXI基因的DNA突变会导致FXI缺乏[2]。

KLKB1基因编码的血浆前激肽释放酶(PK)与低密度脂蛋白受体(LDLR)直接结合,并诱导其溶酶体降解。血清PK浓度与低密度脂蛋白胆固醇水平呈正相关。通过基因敲除KLKB1,可以增加肝脏LDLR的表达,降低循环胆固醇水平,并防止动脉粥样硬化斑块的形成。这些结果表明,PK是治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的潜在治疗靶点[3]。

在另一项研究中,研究者发现KLKB1基因的rs3733402位点的变异与中国汉族人群中肺血栓栓塞的发生相关。这表明KLKB1基因的变异可能参与了肺血栓栓塞的发病机制[4]。

KLKB1基因的表达受到多种因素的调控,包括转录因子HNF4α、雌激素和甲状腺激素等。这些因素可以通过影响KLKB1基因的表达来调节血浆激肽释放酶的水平,从而影响凝血系统和心血管疾病的发生发展[5]。

此外,KLKB1基因的变异还与激活肾素-血管紧张素系统相关。肾素-血管紧张素系统在调节血压、液体和电解质平衡以及心血管、代谢和肾脏功能中发挥着重要作用。KLKB1基因的变异可以通过影响肾素-血管紧张素系统的活性来影响心血管疾病的发生发展[6]。

KLKB1基因的变异还与高血压的发生相关。研究发现,KLKB1基因的常见变异与高血压的风险增加相关。这表明KLKB1基因的变异可能参与了高血压的发病机制[7]。

KLKB1基因的变异还与心血管疾病的发生相关。研究发现,KLKB1基因的rs3733402位点的G等位基因与冠状动脉疾病的风险降低相关。这表明KLKB1基因的变异可能参与了心血管疾病的发生发展[8]。

综上所述,KLKB1基因编码的血浆前激肽释放酶在凝血系统和心血管疾病的发生发展中发挥着重要作用。KLKB1基因的变异与遗传性血管性水肿、动脉粥样硬化、肺血栓栓塞、高血压和心血管疾病的发生发展密切相关。这些发现为研究KLKB1基因的功能和疾病发生机制提供了新的思路和策略,也为开发针对KLKB1基因的治疗方法提供了理论基础。

参考文献:
1. Longhurst, Hilary J, Lindsay, Karen, Petersen, Remy S, Lebwohl, David, Cohn, Danny M. . CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing of KLKB1 for Hereditary Angioedema. In The New England journal of medicine, 390, 432-441. doi:10.1056/NEJMoa2309149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38294975/
2. Moellmer, Samantha A, Puy, Cristina, McCarty, Owen J T. . Biology of factor XI. In Blood, 143, 1445-1454. doi:10.1182/blood.2023020719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37874916/
3. Wang, Jin-Kai, Li, Yang, Zhao, Xiao-Lu, Song, Bao-Liang, Luo, Jie. 2022. Ablation of Plasma Prekallikrein Decreases Low-Density Lipoprotein Cholesterol by Stabilizing Low-Density Lipoprotein Receptor and Protects Against Atherosclerosis. In Circulation, 145, 675-687. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056491. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35189703/
4. Wang, Min-Ne, Xu, Xiao-Mao, Zhai, Zhen-Guo, Fei, Xiao, Guo, Jian. . Association between KLKB1 Polymorphisms and Pulmonary Thromboembolism. In Zhongguo yi xue ke xue yuan xue bao. Acta Academiae Medicinae Sinicae, 37, 274-8. doi:10.3881/j.issn.1000-503X.2015.03.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26149136/
5. Safdar, Huma, Cleuren, Audrey C A, Cheung, Ka Lei, Reitsma, Pieter H, van Vlijmen, Bart J M. 2013. Regulation of the F11, Klkb1, Cyp4v3 gene cluster in livers of metabolically challenged mice. In PloS one, 8, e74637. doi:10.1371/journal.pone.0074637. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24066149/
6. Biswas, Nilima, Maihofer, Adam X, Mir, Saiful Anam, Vaingankar, Sucheta M, O'Connor, Daniel T. 2016. Polymorphisms at the F12 and KLKB1 loci have significant trait association with activation of the renin-angiotensin system. In BMC medical genetics, 17, 21. doi:10.1186/s12881-016-0283-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26969407/
7. Lu, Xiangfeng, Zhao, Weiyan, Huang, Jianfeng, Chen, Shufeng, Gu, Dongfeng. 2007. Common variation in KLKB1 and essential hypertension risk: tagging-SNP haplotype analysis in a case-control study. In Human genetics, 121, 327-35. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17318641/
8. Gittleman, Haley R, Merkulova, Alona, Alhalabi, Omar, Barnholtz-Sloan, Jill S, Schmaier, Alvin H. 2016. A Cross-sectional Study of KLKB1 and PRCP Polymorphisms in Patient Samples with Cardiovascular Disease. In Frontiers in medicine, 3, 17. doi:10.3389/fmed.2016.00017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27200353/