Adamts7-KO 基因敲除小鼠

Adamts7，也称为A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin-like motifs 7，是一种重要的金属蛋白酶。Adamts7属于ADAMTS蛋白家族，该家族包含26个分泌分子，分为两个相关的但不同的家族。Adamts7蛋白是一种锌金属内肽酶，其底物主要是细胞外基质（ECM）的成分。Adamts7在哺乳动物中的进化保守和扩张表明它在人类胚胎发生或生理过程中具有重要作用。事实上，由Adamts2、Adamts3、Adamts10、Adamts13、Adamts17、Adamts20、ADAMTSL2和ADAMTSL4的自然发生突变引起的孟德尔紊乱或出生缺陷，以及遗传工程小鼠中确定的多种表型，揭示了Adamts7在主要生物学通路中的参与。Adamts7在几种获得性疾病中也发挥着重要作用，例如Adamts7在骨关节炎的发病机制中起着重要作用，它通过降解软骨中的主要结构蛋白聚糖aggrecan来促进骨关节炎的发病。Adamts7与冠状动脉疾病密切相关，并促进动脉粥样硬化。抗Adamts13的自身抗体导致血小板凝血病，血栓性血小板减少性紫癜，这与Adamts13突变引起的疾病相似。Adamts7蛋白与许多其他人类疾病有着潜在的联系，这些疾病是通过全基因组关联研究确定的[1]。

Adamts7基因多态性与冠状动脉疾病（CAD）风险相关。功能研究表明，CAD相关的多态性（rs3825807）影响Adamts7的成熟和血管平滑肌细胞（VSMC）的迁移。研究发现，与参考基因型GG相比，AA基因型是心血管死亡的独立危险因素（HR = 2.7，P = 0.025）。随访结束时，GG基因型的估计生存概率（K-M）为89.8%，AG为82.2%，AA为72.3%（P = 0.039）。携带Adamts7基因突变G等位基因的患者与心血管生存率提高相关。Adamts7基因的天然过功能等位基因（A）可能加速VSMC迁移并导致新生内膜增厚，动脉粥样硬化进展和急性斑块事件。Adamts7基因应进一步探索CAD的风险预测、机制和治疗目标[2]。

常见疾病如冠心病（CHD）的病因是复杂的。遗传易感性因素与生活方式因素的相互作用可能起着重要作用。然而，CHD的基因-生活方式相互作用很难确定。研究发现，吸烟行为与Adamts7基因型之间存在相互作用。每个rs7178051的T等位基因与从未吸烟者（P=1.3×10-16）相比，与CHD风险降低12%相关，而在吸烟者中为5%（P=2.5×10-4），这意味着在吸烟者中，这种等位基因变异对CHD的保护作用降低了60%（相互作用P值=8.7×10-5）。与吸烟行为相关的5个位点中，rs7178051上游的变异与较低的CHD风险相关。吸烟者中ADAMTS7表达增加可能导致CHD保护作用丧失[3]。

人类遗传研究反复将Adamts7与动脉粥样硬化性心血管疾病相关联。小鼠研究表明，Adamts7是促动脉粥样硬化的，并在血管损伤后诱导。Adamts7促动脉粥样硬化的特性与其催化活性有关。然而，Adamts7促动脉粥样硬化特性的细胞特异性机制尚不清楚。研究发现，Adamts7在平滑肌细胞（SMCs）、内皮细胞（ECs）和成纤维细胞中表达。研究还发现，在SMC转基因小鼠中，Adamts7表达增加与脂质负荷的SMC泡沫细胞扩张和纤维帽形成减少相关。Adamts7通过增加CD36水平增加SMC oxLDL摄取。此外，Cd36表达的增加是由于PU.1水平增加，PU.1是一种与髓样细胞命运决定相关的转录因子。Adamts7在SMCs或ECs中的表达促进SMC泡沫细胞形成和动脉粥样硬化。在SMCs中，ADAMTS7通过增加PU.1和Cd36表达，从而增加SMC泡沫细胞形成和动脉粥样硬化[4]。

Adamts7基因多态性与冠状动脉疾病发生和心血管生存风险的相关性研究表明，rs1994016和rs3825807多态性的C等位基因携带者分别增加了冠状动脉疾病的风险：OR = 1.72，P = 0.036；OR = 1.64，P = 0.04。此外，研究发现，ADAMTS7基因的特定多态性与总胆固醇和LDL浓度血清异常相关。尽管生存分析没有发现统计学意义，但观察到rs3825807 ADAMTS7的AA基因型可能倾向于在5年随访中因CAD而死亡。研究表明，Adamts7基因多态性可能增加波兰人群中冠状动脉疾病发生和/或死亡的风险[5]。

ADAMTS7在冠状动脉疾病中的作用研究表明，Adamts7蛋白在动脉机械损伤后的新内膜形成中发挥作用，通过促进血管平滑肌细胞（VSMC）迁移。此外，最近的人类遗传研究表明，ADAMTS7基因位点的DNA多态性与冠状动脉疾病（CAD）的风险相关。功能研究表明，ADAMTS7基因编码区域中与CAD相关的多态性影响ADAMTS7的成熟和VSMC迁移。研究表明，Adamts7抑制可能是治疗CAD的一种可能的新的方法[6]。

Adamts7和Adamts12金属蛋白酶-蛋白聚糖为异位骨化提供了一种天生的、肌腱特异性的保护机制。研究发现，Adamts7和Adamts12是小鼠后肢肌腱、半月板和韧带的独特蛋白聚糖类，可防止异位骨化（HO）的发生。Adamts7和Adamts12 mRNA在小鼠前肢中表达较少，但在后肢肌腱、骨骼肌、韧带的半月板纤维软骨中表达强烈。Adamts7-/- Adamts12-/-小鼠，而不是相应的单基因突变体，这些突变体表现出完整的同源mRNA的代偿性上调，在4个月大时在这些组织中发生进行性HO。Adamts7-/- Adamts12-/-肌腱具有异常的胶原蛋白原纤维，伴随小富含亮氨酸的蛋白聚糖（SLRPs）biglycan、fibromodulin和decorin水平的降低，这些蛋白聚糖调节胶原蛋白原纤维的形成。Bgn-/0 Fmod-/-小鼠已知具有与Adamts7-/- Adamts12-/-小鼠类似的明显后肢HO，这表明在Adamts7-/- Adamts12-/-小鼠中，fibromodulin和biglycan的减少可能是HO的潜在机制。有趣的是，与健康的肱二头肌肌腱相比，退化的肱二头肌肌腱中Adamts7 mRNA减少，而健康的肱二头肌肌腱表达了Adamts7和Adamts12。这些结果表明，Adamts7和Adamts12驱动小鼠后肢HO的先天途径，并可能对人类肌腱健康至关重要[7]。

Adamts7基因多态性与冠状动脉疾病易感性相关的研究发现，ADAMTS7（A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin-like motifs 7）基因多态性与冠状动脉疾病（CAD）的风险相关。研究发现，ADAMTS7基因的rs3825807、rs1994016、rs4380028、rs79265682和rs28455815等5个SNP与CAD相关。研究发现，ADAMTS7基因的rs3825807风险等位基因A与对照G等位基因相比，与冠状动脉造影的CAD相关。ADAMTS7基因多态性可能是CAD发展的重要危险因素。此外，ADAMTS7基因多态性可能是冠状动脉疾病进展的危险因素[8]。

Adamts7位点赋予高跨种族风险发展冠状动脉粥样硬化斑块的研究发现，冠状动脉疾病（CAD）的全基因组关联研究表明，在欧洲血统的受试者中发现了新的易感位点Adamts7。然而，该位点在中国人群中的意义尚未确定。因此，这项研究旨在评估Adamts7 rs3825807基因型对中国人群中CAD风险和动脉粥样硬化严重程度的影响。研究发现，Adamts7 rs3825807与中国人群的CAD易感性相关（优势比[OR] = 1.15，95%置信区间[CI] = 1.05-1.26，P = 0.002）。在调整临床协变量后，这种关联仍然显著（校正OR = 1.12，95% CI = 1.02-1.24，P = 0.02）。在3741例经血管造影证实的CAD患者中，rs3825807风险等位基因与疾病严重程度显著相关（P = 0.04，趋势P = 0.02）。此外，3血管疾病与ADAMTS7 rs3825807基因剂量呈强直接相关（P = 0.02）。总的来说，研究发现，ADAMTS7中这种编码变异与CAD发展的风险之间存在显著的跨种族关联，基因剂量与冠状动脉粥样硬化负担的程度一致[9]。

ADAMTS7基因变异对中国人群缺血性卒中的风险影响研究表明，大规模全基因组关联分析表明，ADAMTS7变异与冠状动脉风险相关。然而，ADAMTS7变异与缺血性卒中（IS）之间的联系尚未确定。这项研究评估了ADAMTS7变异与IS风险之间的关系。研究发现，ADAMTS7的rs3825807、rs11634042和rs7173743变异与较低IS风险相关。进一步按IS亚型分层表明，携带rs3825807、rs11634042和rs7173743变异等位基因的个体与大型动脉粥样硬化性卒中亚型发生的风险降低相关。此外，ADAMTS7的突变rs3825807 G等位基因和突变rs11634042 T等位基因与IS患者中ADAMTS7的显著减少相关。研究发现，ADAMTS7在IS的病理生理学中起着作用，这对IS的预防、治疗和新疗法的开发具有重要意义[10]。

综上所述，Adamts7是一种重要的金属蛋白酶，在多种生物学通路中发挥作用。Adamts7与冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、异位骨化等疾病的发生发展密切相关。Adamts7基因多态性与CAD风险相关，吸烟行为与Adamts7基因型之间存在相互作用，可能影响Adamts7的表达和功能。Adamts7在SMCs或ECs中的表达促进SMC泡沫细胞形成和动脉粥样硬化。Adamts7基因多态性可能增加波兰人群中冠状动脉疾病发生和/或死亡的风险。Adamts7抑制可能是治疗CAD的一种可能的新的方法。Adamts7和Adamts12金属蛋白酶-蛋白聚糖为异位骨化提供了一种天生的、肌腱特异性的保护机制。ADAMTS7基因多态性可能是CAD发展的重要危险因素。ADAMTS7位点赋予高跨种族风险发展冠状动脉粥样硬化斑块。ADAMTS7基因变异与中国人群缺血性卒中的风险降低相关。Adamts7的研究有助于深入理解其在疾病发生发展中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。