Flrt2-KO 基因敲除小鼠

FLRT2（fibronectin leucine-rich transmembrane protein 2）是一种属于纤维连接蛋白富含亮氨酸跨膜蛋白家族的基因。FLRT2编码的蛋白主要在脑、心脏和软骨生成过程中发挥作用，并且与成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路中的FGFR1相互作用。FLRT2在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括细胞粘附、细胞迁移、细胞分化和信号转导等。近年来，FLRT2在肿瘤发生发展、神经系统和免疫系统等方面也受到了广泛关注。

在肿瘤方面，FLRT2在结直肠癌中表现出显著的表观遗传沉默，其启动子区域的甲基化导致了FLRT2的表达下调。FLRT2在结直肠癌中发挥肿瘤抑制因子的作用，其过表达可以抑制细胞活力、集落形成、迁移和侵袭，并诱导细胞周期阻滞。这些作用与磷酸化AKT、磷酸化ERK、CDK2、细胞周期蛋白A和MMP2的下调以及P21的上调相关。此外，FLRT2的启动子甲基化可能成为结直肠癌预防和治疗的潜在表观遗传生物标志物[2]。

在神经系统中，FLRT2在视网膜发育中发挥着重要作用。研究发现，FLRT2在斑马鱼视网膜中高表达，且FLRT2敲除的斑马鱼出现小眼畸形。FLRT2敲除导致视网膜祖细胞凋亡增加，可能与crx、neurod4、atoh7和pcdh8的下调以及Casp3a和Caspbl的上调相关。然而，FLRT2的缺失并没有影响视网膜神经发育以及视网膜祖细胞的分化和增殖[1]。

在免疫系统中，FLRT2在单核细胞分化为巨噬细胞的过程中发挥重要作用。研究发现，FLRT2几乎在人类单核细胞系、外周血单核细胞和鼠源原代单核细胞中检测不到，但在完全分化的巨噬细胞中显著增加。髓系特异性FLRT2敲除导致小鼠体内腹膜单核细胞向巨噬细胞的转化减少，并伴随巨噬细胞功能的受损。FLRT2通过其细胞外结构域与UNC5B直接相互作用，并激活Akt/mTOR信号通路，从而促进单核细胞向巨噬细胞的分化。FLRT2/UNC5B-Akt/mTOR轴可能是治疗与异常单核细胞/巨噬细胞分化相关疾病的新型治疗策略[3]。

此外，FLRT2还在肿瘤特异性血管内皮细胞粘附中发挥重要作用。研究发现，FLRT2在人类晚期结直肠癌的异常血管中特异性表达，其表达与长期生存率呈负相关。内皮细胞特异性FLRT2敲除可以选择性地修剪异常血管，导致一种独特的代谢状态，称为“氧-葡萄糖解耦联”，从而抑制肿瘤转移。此外，FLRT2敲除导致成熟血管数量增加，显著增强免疫检查点阻断剂的抗肿瘤作用。FLRT2通过同源结合形成非经典血管内皮细胞粘附，以保护免受氧化应激的影响。因此，针对这种类型的粘附复合物可能是一种安全有效的治疗选择，可以抑制肿瘤进展[4]。

FLRT2还在膀胱癌的进展中发挥重要作用。研究发现，FLRT2在人类膀胱癌中表达下调，且FLRT2表达水平与生存率呈负相关。FLRT2过表达可以抑制肿瘤细胞生长、迁移和侵袭，而FLRT2沉默可以促进肿瘤细胞生长、迁移和侵袭。机制研究表明，FLRT2通过上调长链酰基辅酶A合成酶家族成员4（ACSL4）的表达，增加脂质过氧化，进而促进人类膀胱癌细胞发生铁死亡。因此，FLRT2通过上调ACSL4表达促进脂质过氧化，进而触发铁死亡，从而抑制人类膀胱癌细胞的恶性表型。FLRT2是一种肿瘤抑制基因[5]。

综上所述，FLRT2在肿瘤发生发展、神经系统和免疫系统等方面发挥着重要作用。FLRT2在结直肠癌中发挥肿瘤抑制因子的作用，其启动子甲基化可能导致FLRT2的表达下调。FLRT2在视网膜发育中发挥重要作用，其缺失导致视网膜祖细胞凋亡增加。FLRT2在单核细胞分化为巨噬细胞的过程中发挥重要作用，其通过FLRT2/UNC5B-Akt/mTOR轴促进单核细胞向巨噬细胞的分化。FLRT2在肿瘤特异性血管内皮细胞粘附中发挥重要作用，其缺失可以抑制肿瘤转移并增强免疫检查点阻断剂的抗肿瘤作用。FLRT2在膀胱癌的进展中发挥重要作用，其通过促进铁死亡抑制膀胱癌细胞的恶性表型。FLRT2的研究有助于深入理解其在多种生物学过程中的作用机制，为肿瘤、神经系统和免疫系统相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。