Ifit3-KO 基因敲除小鼠

Ifit3（Interferon-inducible protein with tetratricopeptide repeats 3）是一种干扰素诱导蛋白，属于Ifit家族和干扰素刺激基因家族的重要成员。Ifit3具有典型的Ifit家族基因和蛋白质结构特征，可以通过经典的PRRs-IFN-JAK/STAT途径被激活。多种病毒可以诱导Ifit3的表达，Ifit3反过来可以抑制病毒的复制，其机制显示其在抗病毒先天免疫中起着至关重要的作用。此外，新兴的研究还发现，Ifit3参与细胞生物学变化，包括细胞增殖、凋亡、分化和癌症发展。

Ifit3作为一种干扰素刺激基因，在抗病毒先天免疫中起着重要作用。例如，Chikhalya等人[1]的研究发现，Ifit3可以抑制腺病毒的复制。当Ifit3表达时，它可以抑制腺病毒E1A立即早期基因的表达，而不改变腺病毒基因组进入细胞核的过程。Ifit3的表达导致TBK1、IRF3和STAT1的磷酸化，增加IFNβ和ISGs的表达，并且需要Ifit1和Ifit2伴侣蛋白。在RNA病毒感染过程中，已知Ifit3通过MAVS介导的TBK1激活来刺激IFN的产生，这与IRF3和NF-κB的协同激活有关。在Ifit3表达的细胞中，MAVS或TBK1的耗竭会阻断IFN信号传导并逆转Ad复制限制。此外，STING的耗竭也复制了这种效应，表明Ifit3通过STING途径与MAVS途径的交叉对话激活了STING途径。这一过程独立于病毒PAMPs。这些结果表明，单个ISG Ifit3的表达激活了IFN信号传导，并建立了独立于病毒PAMPs的细胞抗病毒状态。

除了抗病毒作用外，Ifit3还参与细胞生物学变化，包括细胞增殖、凋亡、分化和癌症发展。例如，Wang等人[2]的研究发现，Ifit3的高表达与接受化疗的胰腺癌患者的不良生存相关。进一步的研究发现，Ifit3在调节线粒体相关凋亡过程中起着重要作用。Ifit3的敲低可以减弱PDAC细胞对吉西他滨、紫杉醇和FOLFIRINOX方案治疗的化疗抗性，而Ifit3的过表达则促进药物抗性。此外，免疫共沉淀发现Ifit3与线粒体通道蛋白VDAC2直接相互作用，VDAC2是线粒体相关凋亡的重要调节因子。随后发现，Ifit3通过稳定VDAC2与O-GlcNAc转移酶的相互作用来调节VDAC2的翻译后修饰-O-GlcNAcylation。VDAC2的O-GlcNAcylation增加保护PDAC细胞免受化疗诱导的凋亡。

Ifit3还参与其他疾病的发生和发展，例如系统性硬化症和心肌损伤。例如，Huang等人[3]的研究发现，Ifit3介导TBK1磷酸化，促进pDCs的激活，并加剧小鼠系统性硬化症的发展。Ifit3-/-小鼠模型显示，靶向Ifit3/TBK1信号通路可以减少系统性硬化症小鼠模型中的皮肤和肺纤维化。此外，Zhang等人[4]的研究发现，IFIT3、OAS3、ISG15和RSAD2可能在小鼠心肌损伤的机制中发挥重要作用。

综上所述，Ifit3是一种重要的干扰素诱导蛋白，在抗病毒先天免疫、细胞生物学变化和多种疾病的发生和发展中起着重要作用。Ifit3的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。