Top1mt-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Top1mt-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-20498

品系全称

C57BL/6JCya-Top1mtem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-72960-Top1mt-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Top1mt-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-20498) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
DNA topoisomerase 1, mitochondrial
基因别称
2900052H09Rik
染色体号
Chr 15 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_028404 | Ensembl: ENSMUST00000000958
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~3.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1920210Mice homozygous for a null allele display increased oxidative stress and lipid peroxidation, enhanced glycolysis, and mitochondrial abnormalities.
基因Top1mt,也称为人类线粒体拓扑异构酶I,是一种核编码的拓扑异构酶,专门定位于线粒体中。它在维持线粒体DNA(mtDNA)的拓扑结构方面发挥着至关重要的作用,尤其是在mtDNA的复制、转录和修复过程中。Top1mt属于拓扑异构酶I型IB,与其他五种人类拓扑异构酶不同,Top1mt具有两个高频的单核苷酸变异(SNVs),rs11544484(V256I,次要等位基因频率=0.27)和rs2293925(R525W,次要等位基因频率=0.45),这些变异在不同人种和NCI-60癌症细胞系中往往相互排斥。这些变异可能影响Top1mt的DNA解旋活性,进而影响mtDNA的拓扑结构和功能[8]。

Top1mt的N端结构域包含一个线粒体定位序列,而缺乏核定位信号。Top1mt基因与核TOP1基因高度同源,由14个外显子组成,位于人类染色体8q24.3上。Top1mt的表达模式与特定组织中高线粒体活性的需求相匹配。Top1mt是一种IB型拓扑异构酶,需要二价金属离子(Ca2+或Mg2+)和碱性pH值才能发挥最佳活性[8]。

线粒体是细胞中唯一的除细胞核外含有代谢活性DNA的细胞器。与核拓扑异构酶类似,线粒体拓扑异构酶活性对于维持线粒体DNA在复制、转录和修复过程中的拓扑结构可能至关重要。线粒体疾病包括广泛的缺陷,包括神经退行性疾病、肌病、代谢异常和早衰。脊椎动物只有一个已知的特异性线粒体拓扑异构酶基因(TOP1mt),编码一种I型IB拓扑异构酶。与线粒体DNA和RNA聚合酶一样,TOP1mt基因也编码在核基因组中。TOP1mt基因具有13个外显子的Top1B特征基序,并在Top1mt多肽的N端编码线粒体靶向信号[1]。

Top1mt不仅在mtDNA完整性和转录方面发挥作用,还参与线粒体蛋白质合成。Top1mt的缺乏会导致线粒体蛋白质合成受损,进而激活线粒体-核应激反应,通过转录因子ATF4诱导细胞保护基因的表达,以防止线粒体和细胞功能障碍[2]。此外,Top1mt的缺乏还会导致细胞质中线粒体DNA的释放,从而激活cGAS-STING先天免疫途径,与系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病的发生有关[3]。

在癌症中,Top1mt的表达水平与肿瘤生长和预后密切相关。研究发现,在结直肠癌和肝癌中,Top1mt的缺失会抑制肿瘤生长,而Top1mt的过表达则促进肿瘤生长。机制研究表明,Top1mt与线粒体核糖体亚基相关联,确保了最佳线粒体翻译和氧化磷酸化复合物的组装,这对于维持肿瘤生长至关重要[5]。此外,Top1mt还可以通过调节PDK4的表达来调节糖酵解,进而影响肿瘤细胞的代谢和转移[4]。

在头颈鳞状细胞癌(HNSCC)中,Top1mt的核转位与顺铂耐药性相关。研究发现,顺铂处理会促进CREB5的核转位,进而激活TOP1MT的表达。TOP1MT的过表达可以抑制线粒体凋亡,从而增强HNSCC细胞的顺铂耐药性[6]。此外,TOP1MT还可以通过转录激活线粒体功能假基因MTATP6P1,进而增加MTATP6的表达,从而增强线粒体氧化磷酸化(OXPHOS),进而促进HNSCC的顺铂耐药性[7]。

综上所述,Top1mt是一种重要的线粒体拓扑异构酶,参与调节mtDNA的拓扑结构和功能,以及线粒体蛋白质合成。Top1mt在多种疾病中发挥重要作用,包括线粒体疾病、自身免疫性疾病和癌症。Top1mt的研究有助于深入理解线粒体DNA的调控机制和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Zhang, Hongliang, Meng, Ling-Hua, Pommier, Yves. 2006. Mitochondrial topoisomerases and alternative splicing of the human TOP1mt gene. In Biochimie, 89, 474-81. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17161897/
2. Baechler, Simone A, Dalla Rosa, Ilaria, Spinazzola, Antonella, Pommier, Yves. 2019. Beyond the unwinding: role of TOP1MT in mitochondrial translation. In Cell cycle (Georgetown, Tex.), 18, 2377-2384. doi:10.1080/15384101.2019.1646563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31345095/
3. Al Khatib, Iman, Deng, Jingti, Lei, Yuanjiu, Gibson, William T, Shutt, Timothy E. . Activation of the cGAS-STING innate immune response in cells with deficient mitochondrial topoisomerase TOP1MT. In Human molecular genetics, 32, 2422-2440. doi:10.1093/hmg/ddad062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37129502/
4. Wang, Hongqiang, Sun, Xutao, Yang, Chen, Zhu, Wenwen, Yu, Ze. 2024. Deficiency of TOP1MT enhances glycolysis through the stimulation of PDK4 expression in gastric cancer. In Cancer & metabolism, 12, 2. doi:10.1186/s40170-024-00330-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38200513/
5. Baechler, S A, Factor, V M, Dalla Rosa, I, Marquardt, J U, Pommier, Y. 2019. The mitochondrial type IB topoisomerase drives mitochondrial translation and carcinogenesis. In Nature communications, 10, 83. doi:10.1038/s41467-018-07922-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30622257/
6. Tong, Tong, Qin, Xing, Jiang, Yingying, Ma, Hailong, Zhang, Jianjun. 2022. A novel CREB5/TOP1MT axis confers cisplatin resistance through inhibiting mitochondrial apoptosis in head and neck squamous cell carcinoma. In BMC medicine, 20, 231. doi:10.1186/s12916-022-02409-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35773668/
7. Tong, T, Zhai, P S, Qin, X, Guo, H Y, Ma, H L. 2024. Nuclear TOP1MT Confers Cisplatin Resistance via Pseudogene in HNSCC. In Journal of dental research, 103, 1238-1248. doi:10.1177/00220345241272017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39382100/
8. Zhang, H, Barceló, J M, Lee, B, Popescu, N C, Pommier, Y. 2001. Human mitochondrial topoisomerase I. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98, 10608-13. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11526219/