Ccdc88c-KO 基因敲除小鼠

CCDC88C，也称为coiled-coil domain containing 88C，是一种广泛表达的蛋白质，在细胞极性和神经系统树突的发展中发挥着多种功能。CCDC88C的突变与多种疾病相关，包括先天性脑积水、脊髓小脑性共济失调和癫痫等。

先天性或婴儿性脑积水是一种由遗传和非遗传因素引起的疾病，病因具有高度异质性。CCDC88C基因的隐性突变已被确定为非综合征性先天性脑积水的原因之一。在几个家庭中，已经发现由于CCDC88C基因的纯合突变导致的先天性脑积水[5]。这些受影响的儿童表现出严重的婴儿期脑积水、轻度至严重的智力迟钝、不同程度的运动迟缓以及婴儿期发作的癫痫。

脊髓小脑性共济失调是一组由小脑神经系统缺陷引起的遗传性疾病。CCDC88C基因的杂合突变已被证实与脊髓小脑性共济失调40型（SCA40）的发展有关。SCA40是一种罕见的脊髓小脑性共济失调亚型，其特征是晚期发作的小脑共济失调和可变的锥体外系特征[1]。最近的研究发现了一种新的错义CCDC88C突变（p.R203W），该突变位于DAPLE蛋白的钩状结构域中，导致一名女性患者出现晚期发作的共济失调、运动失调和意向性震颤[1]。

癫痫是一种由多种病因引起的神经系统疾病，其特征是反复发作的癫痫发作。CCDC88C基因的变异与局灶性癫痫相关。在一项研究中，对没有获得性病因的癫痫患者进行了全外显子测序（基于三重检测），发现了两个新发和两个双等位基因的CCDC88C变异[2]。这些变异在gnomAD人群中不存在或频率较低，并被多种计算算法预测为有害。具有新发变异的患者表现出成年发作的癫痫，而具有双等位基因变异的患者表现出婴儿期发作的癫痫。他们都对抗癫痫药物反应良好，并且没有癫痫发作。进一步分析表明，新发变异位于关键结构域，而双等位基因变异中的一个位于关键结构域之外，另一个变异具有非典型剪接和位于关键结构域的变异，表明存在亚分子效应。

CCDC88C基因的变异还与早发性纯痉挛性截瘫相关。在一项病例报告中，一名48岁的苏丹女性表现出纯早发性遗传性痉挛性截瘫。通过外显子测序、计算机分析和Sanger测序，在CCDC88C基因中发现了杂合的NM_001080414.4:c.1993G>A（p.E665K）变异，这可能是她病情的原因[3]。为了研究NM_001080414.4:c.1993G>A（p.E665K）变异的致病性，研究人员将其在人胚胎肾293细胞中表达，并评估了其对凋亡的影响。实验结果表明，NM_001080414.4:c.1993G>A（p.E665K）变异诱导JNK过度磷酸化并增强凋亡。与之前报道的结果相比，该患者在小儿早期就出现了神经症状，并且没有出现小脑共济失调、锥体外系体征或智力障碍的特征。因此，研究人员提出了将CCDC88C基因变异的表型扩展到包括早发性纯遗传性痉挛性截瘫的可能性[3]。

CCDC88C基因的变异还与局灶性癫痫相关。在一项研究中，对没有获得性病因的癫痫患者进行了全外显子测序（基于三重检测），发现了两个新发和两个双等位基因的CCDC88C变异[2]。这些变异在gnomAD人群中不存在或频率较低，并被多种计算算法预测为有害。具有新发变异的患者表现出成年发作的癫痫，而具有双等位基因变异的患者表现出婴儿期发作的癫痫。他们都对抗癫痫药物反应良好，并且没有癫痫发作。进一步分析表明，新发变异位于关键结构域，而双等位基因变异中的一个位于关键结构域之外，另一个变异具有非典型剪接和位于关键结构域的变异，表明存在亚分子效应。此外，CCDC88C基因的变异还与先天性脑积水相关。在一项研究中，报道了一个具有纯合CCDC88C基因突变的中国四代家族，该家族成员表现出严重的婴儿期脑积水、轻度至严重的智力迟钝、不同程度的运动迟缓以及婴儿期发作的癫痫[4]。

CCDC88C基因的变异还与脊髓小脑性共济失调40型（SCA40）相关。SCA40是一种罕见的脊髓小脑性共济失调亚型，其特征是晚期发作的小脑共济失调和可变的锥体外系特征。在一项研究中，发现了一个新的杂合突变（p.R203W），该突变位于DAPLE蛋白的钩状结构域中，导致一名女性患者出现晚期发作的共济失调、运动失调和意向性震颤[1]。此外，CCDC88C基因的变异还与早发性纯痉挛性截瘫相关。在一项病例报告中，一名48岁的苏丹女性表现出纯早发性遗传性痉挛性截瘫。通过外显子测序、计算机分析和Sanger测序，在CCDC88C基因中发现了杂合的NM_001080414.4:c.1993G>A（p.E665K）变异，这可能是她病情的原因[3]。

综上所述，CCDC88C基因的变异与多种神经系统疾病相关，包括先天性脑积水、脊髓小脑性共济失调、癫痫和早发性纯痉挛性截瘫。这些变异可能通过不同的生物过程影响神经系统的发育和功能。因此，对CCDC88C基因的研究有助于深入理解神经系统疾病的发病机制，并为这些疾病的诊断和治疗提供新的思路和策略。