Mcoln1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Mcoln1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-20346

品系全称

C57BL/6JCya-Mcoln1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-94178-Mcoln1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Mcoln1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-20346) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
mucolipin 1
基因别称
2210015I05Rik,TRPML1,mucolipidin
染色体号
Chr 8 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_053177 | Ensembl: ENSMUST00000004683
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~12
敲除长度
~7.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1890498Mice homozygous for a null allele exhibit premature death around 8 months of age preceeded by weight loss, weakness, lethargy, bladder and stomach distension, and retinal degradation.
MCOLN1,也称为TRPML1,是一种位于溶酶体膜上的阳离子通道蛋白,属于瞬时受体电位通道家族(Transient Receptor Potential, TRP)。TRP通道在细胞信号传导、细胞内钙信号、细胞膜电位和细胞器功能中发挥着重要作用。MCOLN1/TRPML1在溶酶体中特别重要,因为它参与调节溶酶体功能,影响细胞内的自噬过程、钙信号传导和脂质代谢。

自噬是一种重要的细胞内降解途径,通过自噬,细胞能够降解和回收受损的细胞器和蛋白质,以维持细胞内稳态。MCOLN1/TRPML1在自噬过程中发挥重要作用。研究表明,激活MCOLN1可以阻止自噬体和溶酶体的融合,从而抑制自噬过程。此外,MCOLN1通过调节溶酶体中的锌释放到细胞质中,进而影响自噬。锌通过MCOLN1通道进入细胞质后,可以阻断自噬体中的STX17(突触融合蛋白17)与溶酶体中的VAMP8(囊泡相关膜蛋白8)的相互作用,从而破坏融合过程。锌的内流抑制了自噬,这是通过影响膜转运机制来实现的。此外,激活MCOLN1可以诱导多种癌细胞死亡,通过引起自噬停滞和随后的细胞凋亡和细胞周期停滞,而对正常细胞几乎没有影响[1]。

除了自噬,MCOLN1/TRPML1还与脂质代谢有关。研究发现,在巨噬细胞泡沫细胞中,MCOLN1/TRPML1与脂滴相关,可能参与了脂滴的选择性自噬过程,即脂质自噬。脂质自噬是自噬的一种形式,专门负责降解细胞质中的脂滴。MCOLN1/TRPML1可能通过影响脂滴的标记和降解过程,调节脂质代谢和胆固醇的排出。这为治疗动脉粥样硬化等疾病提供了新的思路[3]。

MCOLN1/TRPML1还与神经退行性疾病有关。研究表明,MCOLN1/TRPML1基因治疗可以纠正神经功能障碍,改善小鼠模型中粘脂症IV(MLIV)的脑病理变化,并逆转运动功能的下降。这表明MCOLN1/TRPML1在神经系统中发挥重要作用,并且其功能缺陷可能与神经退行性疾病的发生和发展有关[2]。

此外,MCOLN1/TRPML1还与肝脏代谢有关。在肝脏中,自噬对于维持能量代谢和细胞内稳态至关重要。MCOLN1/TRPML1可能通过调节自噬过程,影响肝脏的代谢功能。例如,研究发现,激活MCOLN1/TRPML1可以增强肝脏的抗氧化酶活性,改善线粒体功能障碍,并减轻肝脏损伤。这表明MCOLN1/TRPML1可能成为治疗肝脏疾病的新靶点[4]。

MCOLN1/TRPML1还参与了溶酶体钙信号传导的调节。溶酶体钙信号传导在细胞内稳态和信号传导中发挥着重要作用。MCOLN1/TRPML1可以通过释放溶酶体中的钙离子,激活钙依赖性蛋白磷酸酶PPP3/calcineurin,进而影响转录因子EB(TFEB)的活性。TFEB是自噬和溶酶体生物发生的关键转录调节因子,其活性受到溶酶体钙信号传导的调控。因此,MCOLN1/TRPML1可能通过调节溶酶体钙信号传导,影响自噬和溶酶体生物发生的过程[5]。

综上所述,MCOLN1/TRPML1是一种重要的溶酶体阳离子通道蛋白,参与调节自噬过程、脂质代谢、神经退行性疾病和肝脏代谢。MCOLN1/TRPML1的功能缺陷可能与多种疾病的发生和发展有关。因此,MCOLN1/TRPML1可能成为治疗这些疾病的新靶点。未来的研究可以进一步探索MCOLN1/TRPML1的生物学功能和机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Qi, Jiansong, Xing, Yanhong, Liu, Yucheng, Guo, Feng, Wang, Wuyang. 2021. MCOLN1/TRPML1 finely controls oncogenic autophagy in cancer by mediating zinc influx. In Autophagy, 17, 4401-4422. doi:10.1080/15548627.2021.1917132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33890549/
2. DeRosa, Samantha, Salani, Monica, Smith, Sierra, Misko, Albert, Grishchuk, Yulia. . MCOLN1 gene therapy corrects neurologic dysfunction in the mouse model of mucolipidosis IV. In Human molecular genetics, 30, 908-922. doi:10.1093/hmg/ddab093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33822942/
3. Robichaud, Sabrina, Fairman, Garrett, Vijithakumar, Viyashini, Baetz, Kristin, Ouimet, Mireille. 2021. Identification of novel lipid droplet factors that regulate lipophagy and cholesterol efflux in macrophage foam cells. In Autophagy, 17, 3671-3689. doi:10.1080/15548627.2021.1886839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33590792/
4. Fang, Zhiyuan, Xu, Yanyong, Liu, Guowen, Du, Xiliang, Li, Xinwei. 2023. Narirutin activates TFEB (transcription factor EB) to protect against Acetaminophen-induced liver injury by targeting PPP3/calcineurin. In Autophagy, 19, 2240-2256. doi:10.1080/15548627.2023.2179781. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36779633/
5. Medina, Diego L, Di Paola, Simone, Peluso, Ivana, De Matteis, Maria Antonietta, Ballabio, Andrea. . Lysosomal calcium signalling regulates autophagy through calcineurin and ​TFEB. In Nature cell biology, 17, 288-99. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25720963/