Nrg4-KO 基因敲除小鼠

神经调节蛋白4（Neuregulin 4，NRG4）是一种重要的脂肪细胞因子，属于表皮生长因子（EGF）家族。NRG4通过结合并激活ErbB4受体酪氨酸激酶，在多种生理和病理过程中发挥重要作用。NRG4的基因在人类和小鼠中已经得到深入研究，但在鸡中的研究尚处于起步阶段。鸡NRG4（cNRG4）基因的基因组结构和转录本结构在研究中被发现具有复杂性，包括多个转录起始位点、选择性拼接、内含子滞留、隐匿外显子和选择性多聚腺苷酸化，从而产生多种5'UTR和3'UTR异构体。此外，cNRG4基因编码区较小，但可以编码三种不同的蛋白异构体[1]。

NRG4在维持能量平衡、调节糖脂代谢和预防非酒精性脂肪性肝病等方面发挥着重要作用。随着年龄的增长，脂肪组织中NRG4的表达显著降低，导致胰岛素抵抗、葡萄糖代谢紊乱和其他代谢功能障碍。然而，将重组NRG4蛋白（rNRG4）注入老龄小鼠体内可以改善这些年龄相关的代谢功能障碍，并减轻肝脏脂肪变性和肌肉减少症[2]。NRG4在生理过程中参与神经发生、脂质代谢、葡萄糖代谢、产热和血管生成等过程。在病理过程中，NRG4可以抑制炎症因子水平，抑制炎症性疾病中的细胞凋亡，并可以改善肥胖、胰岛素抵抗和心血管疾病。此外，NRG4还可以通过促进自噬、改善脂质代谢和抑制肝细胞死亡来改善非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）。NRG4还与癌症、甲状腺功能亢进症和其他疾病的发生发展密切相关[3]。

NRG4在肠道健康中也起着重要作用。NRG4-/-小鼠在IL-10受体中性化性结肠炎模型中表现出结肠炎症细胞因子表达减少、组织学损伤减轻和结肠CD8+ T细胞数量减少。而在DSS结肠炎模型中，NRG4-/-小鼠表现出细胞因子表达升高、粪便脂钙素-2水平升高和体重恢复受损。RNA测序显示，NRG4-null结肠中失去了St3gal4，这是一种参与免疫细胞迁移的唾液酸转移酶。NRG4通过调节结肠上皮ST3GAL4，从而可能在结肠炎的适应性免疫反应中允许CD8+ T细胞的充分募集。另一方面，NRG4的缺失会加剧由先天性免疫反应驱动的损伤[4]。

NRG4和其受体在肥胖相关代谢紊乱的发展中起着基础性作用。NRG4和其受体是治疗肥胖相关病理学的有希望的潜在治疗靶点。NRG4及其受体在组织特异性特征和蛋白产生方面也有显著差异。NRG4和ERBB3/4在肥胖的代谢紊乱的病理生理机制中发挥着重要作用。此外，NRG4和ERBB4的表达受到miRNA的调控。NRG4和let-7a-5p、let-7c-5p、miR-423-5p、miR-93-5p、miR-23a-3p和miR-15b-5p之间的相互作用首次被发现。此外，还发现了NRG4和ERBB4与miRNA相互作用的基因中的SNP突变[5]。

NRG4通过促进燃料氧化和健康的脂肪因子谱来改善饮食诱导的代谢紊乱。脂肪组织NRG4表达与肥胖呈负相关，并受到促炎和抗炎信号通路的调节。NRG4转基因表达增加了能量消耗并增强了全身葡萄糖代谢。NRG4通过激活肝脏脂肪酸氧化和生酮作用，部分保护小鼠免受饮食诱导的肝脏脂肪变性。最后，NRG4在肥胖期间促进健康的脂肪因子谱。NRG4对能量平衡、葡萄糖和脂质代谢具有多效性的有益作用，以改善肥胖相关的代谢紊乱。基于NRG4的生物疗法可能会改善2型糖尿病和非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者的情况[6]。

NRG4和褪黑素通过ErbB4/Erk信号通路共同调节催乳素（PRL）的表达，作为潜在的PRL调节剂。NRG4和PRL的表达在GEPIA数据库和正常人类垂体组织中呈显著正相关。NRG4显著增加了GH3细胞和RC-4B/C细胞中PRL的表达和分泌以及p-Erk1/2的表达。抑制NRG4显著抑制了PRL的表达。NRG4诱导的p-Erk1/2和PRL的升高水平在FR180204处理后显著降低。此外，褪黑素促进NRG4、p-ErbB4、p-Erk1/2和PRL的表达，并且与NRG4结合可以进一步促进p-Erk1/2和PRL的表达。进一步研究NRG4和褪黑素对PRL表达和分泌的功能和潜在机制，可能为临床控制催乳素瘤和高催乳素血症提供新的线索[7]。

NRG4在甲状腺功能亢进症患者中血清水平升高。甲状腺激素（TH）对全身能量代谢有深远的影响，因此推测循环NRG4水平可能在甲状腺功能亢进症患者中发生变化。研究发现，甲状腺功能亢进症患者的血清NRG4水平显著高于正常对照组。在经过硫脲治疗达到甲状腺功能正常后，血清NRG4水平显著下降。进一步研究证实了TH通过上调肝脏和白色脂肪组织中NRG4的表达来调节血清NRG4水平。肝脏和白色脂肪组织可能是导致血清NRG4浓度升高的主要来源[8]。

综上所述，NRG4是一种重要的脂肪细胞因子，在维持能量平衡、调节糖脂代谢和预防非酒精性脂肪性肝病等方面发挥着重要作用。NRG4在衰老、肠道健康、肥胖相关代谢紊乱、PRL调节和甲状腺功能亢进症等方面也具有重要作用。NRG4的研究有助于深入理解其功能机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。