Hrh1-KO 基因敲除小鼠

HRH1，即人类H1受体基因，编码H1受体，这是一种G蛋白偶联受体，位于染色体3p22-p21.3上。H1受体主要在免疫细胞、血管平滑肌细胞和中枢神经系统中表达，并在多种生理和病理过程中发挥重要作用。H1受体在炎症反应、过敏反应、睡眠调节和肿瘤发生发展等方面具有重要作用。

在慢性自发性荨麻疹（CSU）患者中，H1非镇静抗组胺药物，如地氯雷他定，是首选的治疗方案。然而，地氯雷他定治疗CSU患者时，会引起不同程度的镇静副作用，目前尚无预测这种副作用严重程度的生物标志物。研究发现，114名患者中有20名（17.50%）在地氯雷他定治疗后出现镇静副作用，其中3名（2.63%）出现严重的嗜睡症状。HRH1基因rs901865 G等位基因的频率在出现镇静副作用的患者中显著高于携带rs901865 A等位基因的患者（p=0.0009）。此外，携带rs901865 G/G基因型的患者比携带rs901865 G/A基因型的患者出现更严重的镇静副作用（p=0.005）。这些结果表明，HRH1 rs901865 G/G多态性与地氯雷他定治疗后严重镇静副作用相关。因此，HRH1 rs901865等位基因可能作为预测CSU患者地氯雷他定治疗后镇静副作用严重程度的生物标志物[1]。

在自闭症谱系障碍（ASD）儿童中，睡眠障碍的发病率很高。睡眠障碍可能会加剧ASD的发展，并对家庭和社会造成沉重负担。ASD中睡眠障碍的病理机制复杂，但基因突变和神经异常可能参与其中。研究发现，HRH1、HRH2和HRH3基因的突变会增强下丘脑后部组胺受体的表达，从而可能增强组胺促进觉醒的能力[2]。

在胆管癌（CCA）中，胆汁组胺水平升高，并与预后较差相关。癌相关成纤维细胞（CAFs）来源的干细胞因子（SCF）招募肥大细胞（MCs），胆汁N,N-二甲基-1,4-苯二胺（DMPD）刺激MCs通过G蛋白偶联受体亚型2（MRGPRX2）-Gαq信号通路释放组胺。胆汁诱导的MCs释放血小板衍生生长因子B亚单位（PDGF-B）和血管生成素1/2（ANGPT1/2），从而增强CCA的血管生成和淋巴管生成。组胺受体H1（HRH1）和HRH2在CCA细胞和CAF中分别主要表达。组胺通过激活HRH1-Gαq信号通路促进CCA细胞增殖，并刺激HRH2-Gαs信号通路加速CAF分泌肝细胞生长因子。溶质载体家族22成员3（SLC22A3）通过将胆汁组胺导入细胞进行降解，抑制组胺诱导的CCA增殖，SLC22A3缺失导致组胺积累。胆汁组胺通过DMPD刺激从MCs释放，并通过SLC22A3导入降解。不同的组胺受体在CCA中表现出不同的表达谱，并产生不同的致癌作用。MCs以CCA-胆汁相互作用模式促进CCA的进展[3]。

组胺相关基因的遗传多态性对组胺代谢的个体间差异负责，并与多种疾病相关。研究发现，组胺相关基因，包括编码组胺代谢酶的基因和组胺受体基因，存在多种多态性。这些多态性在组胺代谢和疾病发生发展中发挥重要作用。例如，HDC基因的Met31Thr、Leu553Phe和Asp644Glu多态性，ABP1基因的Thr16Met、Ser332Phe和His645Asp多态性，以及HNMT基因的Thr105Ile多态性，都与组胺代谢和疾病相关[4]。

在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中，组胺受体H1（HRH1）被报道在OSCC发生发展中发挥重要作用。研究发现，HRH1基因多态性rs901865和rs346074与OSCC的易感性和进展相关。携带HRH1 rs901865 T和rs346074 T等位基因的患者发生较大肿瘤（>T2）的风险显著降低。此外，HRH1 rs901865多态性还与携带槟榔咀嚼习惯的患者发生更晚期临床分期（III或IV）的风险降低相关。这些结果表明，HRH1基因多态性rs901865和rs346074与OSCC的发生发展和进展相关，并支持HRH1基因多态性与环境致癌物的相互作用作为OSCC进展的易感因素[5]。

在斑马鱼中，HRH1在神经递质系统调节、行为和神经发生中发挥作用。研究发现，hrh1-/-斑马鱼在早期发育过程中表现出多巴胺能和促黑激素能系统的缺陷，但在成年时得到补偿。然而，成年hrh1-/-斑马鱼表现出社交障碍和焦虑样行为，以及胆碱O-乙酰转移酶a和LIM同源结构域转录因子Islet1的下调。这些结果表明，hrh1在斑马鱼早期发育过程中对多巴胺能和促黑激素能系统至关重要，但在成年时得到补偿，同时hrh1在成年斑马鱼的行为和神经发生中也发挥重要作用[6]。

在人类胃癌中，单细胞多组学分析揭示了肿瘤细胞内异质性和分化状态的分子特征。研究发现，胃癌细胞的转录组异常包括与正常胃功能相关的基因的异常下调，以及KRT7、PI3、S100A4等基因的上调。此外，还发现胃癌细胞中正常结直肠上皮细胞高表达基因的异常和普遍上调，这可能部分由启动子染色质可及性和DNA甲基化水平调节。研究揭示了胃癌的单细胞DNA甲基化组，并发现了候选DNA甲基化生物标志物，如TMEM240和HAGLROS的启动子高甲基化，以及TRPM2-AS和HRH1的启动子低甲基化。此外，还系统地揭示了遗传谱系、DNA甲基化和转录组簇之间的关系。研究发现，DNA甲基化异质性主要存在于不同遗传谱系的癌细胞之间。此外，分化状态较差的癌细胞的DNA甲基化水平倾向于高于同一患者原发肿瘤中分化状态较好的癌细胞，但仍低于正常胃上皮细胞。分化状态较差的癌细胞还普遍下调MUC1表达和免疫相关通路，CD8+ T细胞的浸润也较差。这项研究使用单细胞多组学分析揭示了人类胃癌肿瘤细胞内异质性和分化状态的分子特征[7]。

在百日咳毒素（PTX）的遗传控制响应中，Bphs/Hrh1基因起着重要作用。研究发现，Bphs/Hrh1基因的遗传控制响应主要局限于对组胺超敏感性的易感性以及对抗原特异性迟发型超敏反应的增强。此外，Bphs/Hrh1对血管活性胺敏感化的遗传贡献是针对组胺的，因为Bphs/Hrh1不影响对血清素的超敏感性。Bphs/Hrh1也没有显著影响对PTX的致命作用、白细胞增多反应、葡萄糖调节的破坏以及组胺非依赖性血管通透性增加的易感性。然而，观察到不同品系小鼠对PTX的致命作用和白细胞增多反应的易感性存在显著差异。这些结果表明，对PTX响应的表型变异反映了不同中间表型的遗传控制，而不是控制整体易感性的基因等位基因变异[8]。

在过敏性鼻炎（AR）患者中，H1受体拮抗剂已被证明对治疗有效，但其机制尚不清楚。研究发现，HRH1基因多态性-17C/T在AR患者中与性别、哮喘、VAS评分、总IgE水平和特异性IgE水平相关。此外，口服H1受体拮抗剂可以改善AR患者的临床症状。最后，携带CC基因型的患者表现出H1受体拮抗剂在AR治疗中的疗效增加。这些结果表明，HRH1基因多态性可能与口服H1受体拮抗剂在AR治疗中的疗效相关，并可以作为预测AR患者治疗效果的生物标志物[9]。

在结核病（TB）中，组胺受体H1（HRH1）的表达被M. tuberculosis感染增强，尽管其潜在机制尚不清楚。研究发现，M. tuberculosis感染后巨噬细胞中的HRH1表达增强。此外，通过基因敲低、免疫沉淀、细胞内细菌负荷分析、荧光标记和成像技术，发现M. tuberculosis靶向宿主HRH1，通过GRK2-p38MAPK信号通路抑制NOX2介导的cROS产生，并抑制吞噬体的成熟和酸化。这些发现阐明了M. tuberculosis和宿主HRH1相互作用的潜在机制，并为新型抗结核治疗的发展提供了有用信息[10]。

综上所述，HRH1基因在多种生物学过程和疾病发生发展中发挥重要作用。HRH1基因多态性与药物反应、睡眠障碍、肿瘤发生发展等密切相关。此外，HRH1基因的表达和功能在不同物种和细胞类型中存在差异。因此，深入研究HRH1基因的生物学功能和作用机制，对于揭示疾病发生发展的分子机制和开发新型治疗方法具有重要意义。