Zmynd8-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Zmynd8-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-20228

品系全称

C57BL/6JCya-Zmynd8em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-228880-Zmynd8-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Zmynd8-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-20228) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
zinc finger, MYND-type containing 8
基因别称
1110013E22Rik,2010005I16Rik,3632413B07Rik,Prkcbp1,RACK7
染色体号
Chr 2 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001291158 | Ensembl: ENSMUST00000109269
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~1.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1918025Mice homozygous for a conditional allele activated in mammary tissue exhibit reduced mammary tumors and abolished lung metastasis in a transgenic breast cancer model.
ZMYND8,也称为Zinc finger MYND-type containing 8,是一种多结构域蛋白,在细胞内发挥关键作用,参与多种生物学过程,包括转录调控、染色质重塑、超增强子调节、DNA损伤反应和肿瘤抑制。ZMYND8通过识别特定的组蛋白修饰,如H3K4me1和H3K14ac,调节基因表达。ZMYND8还能够与多种蛋白质相互作用,影响染色质结构和基因调控。

在乳腺癌干细胞(BCSCs)中,ZMYND8上调,并通过激活核因子E2相关因子2(NRF2)来保护BCSCs免受氧化应激和铁死亡的影响。ZMYND8通过沉默KEAP1来增加NRF2蛋白的稳定性,并促进抗氧化基因的转录。此外,ZMYND8还能够与NRF2相互作用,并将其招募到抗氧化基因的启动子上,从而增强基因转录[1]。ZMYND8还通过调控IRF8转录轴来影响急性髓系白血病(AML)的增殖和生长。ZMYND8通过其染色质阅读器结构域直接激活IRF8,并与其启动子上的增强子相互作用。ZMYND8在AML细胞中的表达与其增强子元素相关,并且与MYC和IRF8的增强子元素相关。ZMYND8与转录共激活因子BRD4结合,这对于AML细胞的增殖和生长至关重要[2]。

ZMYND8还能够通过抑制MAPT213 LncRNA的转录来促进神经元分化。ZMYND8通过表观遗传机制沉默MAPT基因中的关键调控区域,从而抑制非编码isoform MAPT213的表达。ZMYND8的遗传缺失导致MAPT213表达增加,从而抑制与神经元分化相关的MAPT蛋白编码转录本的表达。此外,ZMYND8还能够调节其他神经元分化促进基因的转录[3]。

ZMYND8在巨噬细胞极化过程中通过介导液态凝结物来沉默潜伏的超级增强子。ZMYND8与NF-κB/p65形成液态凝结物,从而沉默潜伏的超级增强子并限制巨噬细胞介导的炎症反应。ZMYND8的流动性对于其调节功能至关重要,因为突变导致ZMYND8凝固成固态凝结物,从而阻止其转运和抑制功能[4]。

ZMYND8的变异与一种常染色体显性神经发育障碍相关,该障碍伴有心脏畸形。ZMYND8的变异导致智力障碍、心血管、眼科学和小型骨骼异常。ZMYND8的PWWP结构域中的错义变异消除了与Drebrin的相互作用,而MYND结构域中的错义变异破坏了与GATAD2A的相互作用。ZMYND8在脑组织中的广泛表达以及在早期脑发育阶段的高表达表明其在认知功能中的重要作用[5]。

ZMYND8通过识别双重组蛋白标记H3K4me1-H3K14ac来抑制与转移相关的基因的表达。ZMYND8作为H3K4去甲基化酶JARID1D的转录共抑制因子,通过其植物同源结构域(PHD)和溴结构域结构域识别H3K4me1-H3K14ac和H3K4me0-H3K14ac,从而抑制与转移相关的基因的表达[6]。

ZMYND8还能够识别磷酸化的EZH2并促进EZH2功能的转换。ZMYND8与EZH2结合,并且其结合受CDK1磷酸化EZH2的T487位点的调节。ZMYND8的缺失增强了EZH2的基因抑制功能,并抑制了FOXO1转录程序。此外,ZMYND8对于EZH2-FOXO1相互作用和FOXO1依赖的基质金属蛋白酶(MMP)基因表达至关重要,这些基因与VHL缺陷的ccRCC细胞的迁移和侵袭有关[7]。

在mIDH1胶质瘤中,ZMYND8的表观遗传调控导致对放射治疗的抵抗。mIDH1导致成人胶质瘤的表观遗传调控改变,导致超甲基化表型。ZMYND8的表达在mIDH1胶质瘤细胞中下调,并且其下调通过降低细胞存活率来增加对放射治疗的敏感性。ZMYND8的缺失导致ATM磷酸化和γH2AX活性的显著增加,表明DNA损伤修复的缺陷。此外,ZMYND8的缺失增加了对BRD4、HDAC和PARP抑制剂的敏感性,进一步增强了放射治疗的疗效[8]。

ZMYND8通过促进HK2介导的糖酵解来促进肝细胞癌(HCC)的生长和转移。ZMYND8在HCC组织和细胞系中上调,并且其表达与不良的预后相关。ZMYND8通过招募BRD4到HK2启动子来促进HK2的转录,从而增强葡萄糖消耗、乳酸产生和ATP水平。此外,ZMYND8的敲低消除了其在HCC细胞中的致瘤作用[9]。

综上所述,ZMYND8在多种生物学过程中发挥重要作用,包括转录调控、染色质重塑、DNA损伤反应和肿瘤抑制。ZMYND8通过识别特定的组蛋白修饰和与多种蛋白质相互作用来调节基因表达。ZMYND8的异常表达和变异与多种疾病相关,包括乳腺癌、急性髓系白血病、神经发育障碍和肝细胞癌。ZMYND8的研究有助于深入理解基因调控的机制和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Luo, Maowu, Bao, Lei, Xue, Yuanyuan, Wang, Yingfei, Luo, Weibo. 2024. ZMYND8 protects breast cancer stem cells against oxidative stress and ferroptosis through activation of NRF2. In The Journal of clinical investigation, 134, . doi:10.1172/JCI171166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38488001/
2. Cao, Zhendong, Budinich, Krista A, Huang, Hua, Berger, Shelley L, Shi, Junwei. 2021. ZMYND8-regulated IRF8 transcription axis is an acute myeloid leukemia dependency. In Molecular cell, 81, 3604-3622.e10. doi:10.1016/j.molcel.2021.07.018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34358447/
3. Adhikary, Santanu, Singh, Vipin, Choudhari, Ramesh, Gadad, Shrikanth S, Das, Chandrima. 2022. ZMYND8 suppresses MAPT213 LncRNA transcription to promote neuronal differentiation. In Cell death & disease, 13, 766. doi:10.1038/s41419-022-05212-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36064715/
4. Jia, Pan, Li, Xiang, Wang, Xuelei, Qin, Jun, Lu, Wei. 2021. ZMYND8 mediated liquid condensates spatiotemporally decommission the latent super-enhancers during macrophage polarization. In Nature communications, 12, 6535. doi:10.1038/s41467-021-26864-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34764296/
5. Dias, Kerith-Rae, Carlston, Colleen M, Blok, Laura E R, Harvey, Robert J, Roscioli, Tony. 2022. De Novo ZMYND8 variants result in an autosomal dominant neurodevelopmental disorder with cardiac malformations. In Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 24, 1952-1966. doi:10.1016/j.gim.2022.06.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35916866/
6. Li, Na, Li, Yuanyuan, Lv, Jie, Li, Haitao, Lee, Min Gyu. 2016. ZMYND8 Reads the Dual Histone Mark H3K4me1-H3K14ac to Antagonize the Expression of Metastasis-Linked Genes. In Molecular cell, 63, 470-84. doi:10.1016/j.molcel.2016.06.035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27477906/
7. Tang, Bo, Sun, Rui, Wang, Dejie, Wei, Qiang, Huang, Haojie. . ZMYND8 preferentially binds phosphorylated EZH2 to promote a PRC2-dependent to -independent function switch in hypoxia-inducible factor-activated cancer. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 118, . doi:10.1073/pnas.2019052118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33593912/
8. Carney, Stephen V, Banerjee, Kaushik, Mujeeb, Anzar, Lowenstein, Pedro R, Castro, Maria G. . Zinc Finger MYND-Type Containing 8 (ZMYND8) Is Epigenetically Regulated in Mutant Isocitrate Dehydrogenase 1 (IDH1) Glioma to Promote Radioresistance. In Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 29, 1763-1782. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-1896. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36692427/
9. Dou, Changwei, Mo, Huanye, Chen, Tianxiang, Guo, Cheng, Zhang, Chengwu. 2021. ZMYND8 promotes the growth and metastasis of hepatocellular carcinoma by promoting HK2-mediated glycolysis. In Pathology, research and practice, 219, 153345. doi:10.1016/j.prp.2021.153345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33517164/