Klk10-KO 基因敲除小鼠

KLK10，也称为正常上皮细胞特异性-1（NES1）基因，是人体组织激肽酶基因家族的新成员，编码一种分泌型丝氨酸蛋白酶（hK10），具有预测的胰蛋白酶样酶活性。KLK10在性器官中高度表达，并且在恶性肿瘤中表达水平会发生变化。KLK10在多种人类癌症中具有肿瘤抑制作用，但在一些胃肠道肿瘤中也被认为是原癌基因并上调表达。KLK10的表达受多种类固醇激素的调控，包括雌激素、雄激素和孕激素，这些激素通过其自身的受体来调节KLK10的表达，但并非通过KLK10基因启动子中的类固醇激素反应元件。此外，KLK10的表达还受microRNA-141的调控，microRNA-141通过直接相互作用和潜在的结合位点来调节KLK10的表达。KLK10的表达与多种癌症的发生和发展密切相关，包括前列腺癌、乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌、肝细胞癌、食管癌、胃癌和胰腺导管腺癌。

在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）中，KLK10 mRNA的表达水平在白血病细胞中显著低于正常血样中的水平。化疗后，ALL患者KLK10 mRNA的表达水平与正常血样相比有所下降，但化疗三个月后有所回升。KLK10 mRNA的表达水平可以有效地区分ALL患者和正常人，ROC曲线下面积为0.886，表明KLK10 mRNA的表达可以作为儿童ALL的潜在诊断分子生物标志物[1]。

在前列腺癌中，KLK10的表达水平在肿瘤组织和细胞系中较低。过表达KLK10可以减缓肿瘤增殖，增加凋亡，并抑制葡萄糖代谢。KLK10的表达受Bcl-2和HK-2的负反馈调节。KLK10可能通过抑制增殖、增强凋亡和降低葡萄糖代谢来发挥肿瘤抑制作用[2]。

在动脉粥样硬化中，KLK10是一种血流敏感的血管内皮蛋白，在稳态血流条件下上调表达，在紊乱血流条件下下调表达。KLK10通过NFκB激活、血管细胞粘附分子1和细胞内粘附分子1的表达以及单核细胞粘附来保护血管内皮细胞免受紊乱血流引起的通透性功能障碍和炎症。KLK10的表达与动脉粥样硬化斑块的形成和发展密切相关，表明KLK10是一种抗炎、屏障保护和抗动脉粥样硬化因子[3]。

在肝细胞癌中，miR-141的表达水平显著高于正常肝细胞。过表达miR-141可以下调KLK10和TNFSF-15的表达，并抑制肝细胞癌细胞的增殖和程序性细胞死亡。KLK10和TNFSF-15的表达水平与IL-6和TNF-α的水平相关，表明miR-141通过靶向KLK10和TNFSF-15在肝细胞癌的发生发展中发挥重要作用[4]。

在食管癌中，KLK10在大多数肿瘤组织中表达，而在正常组织中表达较少。KLK10的下调可以诱导S期阻滞并促进顺铂诱导的凋亡，表明KLK10是食管癌诊断和治疗的一个有希望的新的标志物[5]。

在胃癌中，KLK10在曲妥珠单抗耐药细胞系中显著上调表达。KLK10的过表达可以诱导曲妥珠单抗耐药，并通过激活PI3K/AKT信号通路来促进细胞增殖。KLK10的下调可以逆转曲妥珠单抗耐药，并抑制肿瘤生长，表明KLK10是克服曲妥珠单抗耐药的一个潜在靶点[6]。

KLK10的基因多态性与前列腺癌的易感性相关，其中一种常见的种系单核苷酸变异（SNV）在前列腺癌患者中比对照组更少见[7]。

在胰腺导管腺癌中，KLK10的表达水平在肿瘤组织和细胞系中显著上调。KLK10的上调与较差的预后和较短的生存期相关。KLK10的敲低可以抑制胰腺导管腺癌细胞的侵袭和转移，并抑制上皮-间质转化（EMT）和FAK/SRC/ERK信号通路的激活，表明KLK10在促进胰腺导管腺癌的转移中发挥重要作用[8]。

综上所述，KLK10的表达与多种癌症的发生和发展密切相关。KLK10在儿童急性淋巴细胞白血病、前列腺癌、动脉粥样硬化、肝细胞癌、食管癌、胃癌和胰腺导管腺癌等疾病中发挥重要作用。KLK10的表达受多种因素调控，包括类固醇激素、microRNA和血流状态。KLK10的研究有助于深入理解癌症的发生机制，为癌症的诊断和治疗提供新的思路和策略。