Setdb1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Setdb1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-20190

品系全称

C57BL/6NCya-Setdb1em1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-84505-Setdb1-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Setdb1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-20190) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
SET domain, bifurcated 1
基因别称
ESET,KMT1E,mKIAA0067
染色体号
Chr 3 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001163641 | Ensembl: ENSMUST00000015841
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5~7
敲除长度
~2.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1934229Homozygous inactivation of this locus results in peri-implantation lethality. Inner cell mass growth is impaired in null blastocysts.
Setdb1,也称为SET domain bifurcated histone lysine methyltransferase 1,是一种重要的组蛋白甲基转移酶,主要负责在组蛋白H3的赖氨酸9(H3K9)位点进行甲基化修饰。H3K9的甲基化通常与基因的沉默和异染色质的形成有关。Setdb1在维持细胞身份、基因表达调控、基因组稳定性和免疫反应中发挥着关键作用。

Setdb1与其他组蛋白甲基转移酶如NSD蛋白一起,生成H3K9me3和H3K36me3标记,这些标记通常与基因表达的沉默有关。Setdb1和NSD蛋白依赖的异染色质通过标记基因的沉默区域,维持基因表达模式,并通过标记潜伏的增强子来控制基因表达。在分化组织中,这些双重区域的不稳定性导致活性增强子标记的增加,从而揭示了异染色质在维持细胞身份中的重要作用[1]。

Setdb1在肿瘤免疫逃逸中也起着关键作用。Setdb1通过表观遗传沉默抑制肿瘤的内在免疫原性,从而促进免疫逃逸。Setdb1的扩增与人类肿瘤中的免疫排斥和免疫检查点阻断耐药性相关。Setdb1的抑制可以解除潜伏的转座子衍生的调控元件、免疫刺激性基因和转座子编码的逆转录病毒抗原的表达,并触发转座子特异性的细胞毒性T细胞反应[2]。

Setdb1-TRIM28复合物也是抗肿瘤免疫的关键抑制剂。Setdb1-TRIM28复合物的表达与效应CD8+ T细胞的浸润呈负相关。Setdb1-TRIM28复合物的抑制可以同时上调PD-L1的表达并激活cGAS-STING先天免疫反应途径,从而增加CD8+ T细胞的浸润。Setdb1的敲除增强了免疫检查点阻断的抗肿瘤效果,这表明Setdb1-TRIM28复合物是抗肿瘤免疫的调节剂[3]。

在酒精性肝病(ALD)中,Setdb1的下调通过增强Plin2的表达和稳定性来促进肝脂肪变性。Setdb1的下调通过解除H3K9me3介导的染色质沉默来促进Plin2的mRNA表达,并抑制Plin2招募的分子伴侣介导的自噬(CMA)来维持Plin2蛋白的稳定性。此外,Setdb1的下调还与miR-216b-5p的上调相关,miR-216b-5p结合到Setdb1 mRNA的3'UTR上,破坏其mRNA的稳定性,从而加剧肝脂肪变性。因此,Setdb1的下调在酒精性肝脂肪变性的进展中起着重要作用[4]。

在膀胱癌中,circPTK2/PABPC1/SETDB1轴通过促进上皮-间质转化(EMT)介导的肿瘤转移和吉西他滨耐药性来促进肿瘤的进展。circPTK2可以结合PABPC1并增强其稳定SETDB1 mRNA的能力,从而促进SETDB1的表达,并促进SETDB1介导的EMT。circPTK2-SETDB1轴的过表达显著促进了体外细胞的迁移、侵袭和吉西他滨耐药性,并增强了体内淋巴转移[5]。

Setdb1还参与抑制转座子,如L1和类I、II、III内源性逆转录病毒(ERVs)的表达,从而维持基因组稳定性。Setdb1与KAP1和HUSH复合物协同作用,沉默各种类型的转座子。此外,Setdb1介导的H3K9甲基化可以在复制过程中得到维持[6]。

Setdb1还通过其Tudor结构域与甲基化的RB蛋白结合,保护CDK4/6磷酸化的RB蛋白免受降解,从而维持其肿瘤抑制功能。Setdb1的过表达与磷酸化RB蛋白的升高相关,并且SETDB1基因的扩增和过表达与前列腺癌患者的肿瘤生长相关。抑制SETDB1的表达可以降低肿瘤生长,但会加速RB蛋白的降解,限制其治疗效果。然而,与CDK4/6抑制剂的联合使用可以阻断ASO诱导的RB降解,并产生更强的抗肿瘤效果[7]。

Setdb1-HMTase通过表观遗传转录调控参与多种细胞过程。Setdb1的敲除导致A549人肺癌细胞中迁移和转化活性的显著增加。Setdb1的敲除下调了E-钙黏蛋白和β-连环蛋白的表达,并增加了STAT3和Akt的总水平。Setdb1的过表达可以恢复SETDB1-KO细胞中E-钙黏蛋白、β-连环蛋白、STAT3和Akt的表达,这表明这些蛋白质受到Setdb1的紧密调控[8]。

综上所述,Setdb1是一种重要的组蛋白甲基转移酶,参与维持细胞身份、基因表达调控、基因组稳定性、肿瘤免疫逃逸、肝脂肪变性、肿瘤转移和耐药性等多种生物学过程。Setdb1的调控机制复杂,涉及与其他蛋白的相互作用和信号通路的调节。Setdb1的研究有助于深入理解表观遗传调控的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Barral, Amandine, Pozo, Gabrielle, Ducrot, Lucas, Cavalli, Giacomo, Déjardin, Jérôme. 2022. SETDB1/NSD-dependent H3K9me3/H3K36me3 dual heterochromatin maintains gene expression profiles by bookmarking poised enhancers. In Molecular cell, 82, 816-832.e12. doi:10.1016/j.molcel.2021.12.037. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35081363/
2. Griffin, Gabriel K, Wu, Jingyi, Iracheta-Vellve, Arvin, Manguso, Robert T, Bernstein, Bradley E. 2021. Epigenetic silencing by SETDB1 suppresses tumour intrinsic immunogenicity. In Nature, 595, 309-314. doi:10.1038/s41586-021-03520-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33953401/
3. Lin, Jianhuang, Guo, Dajiang, Liu, Heng, Helin, Kristian, Zhang, Rugang. . The SETDB1-TRIM28 Complex Suppresses Antitumor Immunity. In Cancer immunology research, 9, 1413-1424. doi:10.1158/2326-6066.CIR-21-0754. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34848497/
4. Zhang, Yi, Li, Yanhui, Liu, Yang, Qu, Lihui, Wang, Zhigang. 2023. Alcoholic Setdb1 suppression promotes hepatosteatosis in mice by strengthening Plin2. In Metabolism: clinical and experimental, 146, 155656. doi:10.1016/j.metabol.2023.155656. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37419179/
5. Meng, Xiangui, Xiao, Wen, Sun, Jiayin, Zhang, Xiaoping, Dong, Wei. 2022. CircPTK2/PABPC1/SETDB1 axis promotes EMT-mediated tumor metastasis and gemcitabine resistance in bladder cancer. In Cancer letters, 554, 216023. doi:10.1016/j.canlet.2022.216023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36436682/
6. Zhang, Shang-Min, Cai, Wesley L, Liu, Xiaoni, Bosenberg, Marcus W, Yan, Qin. 2021. KDM5B promotes immune evasion by recruiting SETDB1 to silence retroelements. In Nature, 598, 682-687. doi:10.1038/s41586-021-03994-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34671158/
7. Huang, Zhenlin, Li, Xiang, Tang, Bo, Huang, Haojie, Jia, Zhankui. . SETDB1 Modulates Degradation of Phosphorylated RB and Anticancer Efficacy of CDK4/6 Inhibitors. In Cancer research, 83, 875-889. doi:10.1158/0008-5472.CAN-22-0264. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36637424/
8. Na, Han-Heom, Moon, Sungjin, Kim, Keun-Cheol. 2020. Knockout of SETDB1 gene using the CRISPR/cas-9 system increases migration and transforming activities via complex regulations of E-cadherin, β-catenin, STAT3, and Akt. In Biochemical and biophysical research communications, 533, 486-492. doi:10.1016/j.bbrc.2020.09.026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32972752/