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Gmppb-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
GDP-mannose pyrophosphorylase B
基因别称
E430010H19
染色体号
Chr 9 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_177910 | Ensembl: ENSMUST00000112295
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1~9
敲除长度
~2.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2660880Mice homozygous for a null mutation die between implantation and placentation.
GMPPB，也称为GDP-Mannose Pyrophosphorylase B，是一种细胞质蛋白，其功能是催化GDP-甘露糖的合成。GDP-甘露糖是O-甘露糖基化反应的关键底物，该反应对于α-肌聚糖（α-DG）的糖基化至关重要。α-DG是一种细胞表面蛋白，它在细胞外基质蛋白与细胞骨架之间的连接中起重要作用。GMPPB功能受损会导致GDP-甘露糖的减少，进而影响α-DG的O-甘露糖基化，最终导致α-DG与细胞外蛋白之间的连接中断，引发肌聚糖病。
肌聚糖病是一种常染色体隐性遗传疾病，由GMPPB基因的突变引起。这些突变可以是纯合子或复合杂合子状态。GMPPB相关疾病在临床上的表现范围广泛，从严重的先天性肌营养不良症（CMD）伴有大脑和眼睛异常，到轻度形式的肢体带状肌肉营养不良症（LGMD），再到没有明显肌肉无力的反复横纹肌溶解症。GMPPB突变还可以导致神经肌肉传递缺陷和先天性重症肌无力综合征，这是由于乙酰胆碱受体亚基和其他突触蛋白的糖基化改变。这种神经肌肉传递的损害是GMPPB相关疾病在肌聚糖病中的独特特征。
LGMD是最常见的表型，其特征是明显的近端无力，涉及下肢比上肢更多。面部、眼部、咽部、呼吸肌大多不受影响。一些患者表现出波动性易疲劳性无力，这表明神经肌肉接头可能受到影响。具有CMD表型的患者通常还伴有大脑结构缺陷、智力障碍、癫痫和眼部异常。肌酸激酶水平通常升高，范围从正常的2到50倍以上。近端肌肉低频（2-3 Hz）重复神经刺激时，复合肌肉动作电位幅度下降，表明神经肌肉接头受累，而面部肌肉则无此现象。肌肉活检通常显示肌病改变，α-DG表达程度不同。β-DG在Western blotting上的高迁移率是GMPPB相关疾病的一个特定特征，使其与其他α-肌聚糖病区分开来。具有神经肌肉传递缺陷的临床和电生理特征的病人可以单独使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，或者联合使用3,4二氨基吡啶或沙丁胺醇治疗[1]。
GMPPB突变也与先天性重症肌无力综合征（CMS）有关，这是一种由于神经肌肉接头处基因表达异常导致神经肌肉信号传递受损的疾病。在CMS中，GMPPB突变导致神经肌肉接头处的糖基化缺陷，从而影响乙酰胆碱受体亚基和其他突触蛋白的功能。CMS的临床表现包括肌肉无力、疲劳和易疲劳性，以及神经肌肉接头处的异常电生理特征。GMPPB突变导致的CMS可以通过基因检测进行诊断，并且可以使用乙酰胆碱酯酶抑制剂和其他药物治疗[2]。
在另一项研究中，研究人员发现GMPPB基因突变与一种独特的肌肉MRI模式相关。这种模式表现为早期和严重的椎旁肌肉、臀小肌受累，以及相对较轻的股二头肌短头的受累。在臀大肌、股四头肌、胫骨前肌和腓骨肌中，还可以观察到从近端到远端的梯度受累模式。这种独特的MRI模式可以帮助临床医生在早期诊断GMPPB相关肌聚糖病，特别是与纯合子GMPPB基因突变相关的较轻表型[3]。
GMPPB基因突变也与抑郁症的发生有关。通过整合脑和血液蛋白质组和转录组数据，以及抑郁症的全基因组关联研究（GWAS）数据，研究人员发现GMPPB基因是抑郁症的一个候选基因。GMPPB基因通过影响蛋白质和基因表达水平，可能参与了抑郁症的发生。这表明GMPPB基因可能成为抑郁症治疗的新靶点[4]。
GMPPB基因突变还与胶质母细胞瘤（GBM）的发生发展有关。GBM是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，是成年人最常见的脑肿瘤。研究发现，GMPPB在GBM细胞系和临床样本中高表达，并且其表达与GBM的WHO分级呈正相关。GMPPB的表达与GBM患者的预后呈负相关。沉默GMPPB可以抑制GBM细胞的增殖、迁移和侵袭，而GMPPB的过表达则表现出相反的效果。此外，研究人员发现Hippo/MMP3轴是GMPPB促进GBM侵袭性的关键途径。这些发现表明GMPPB可能是GBM治疗的一个潜在新靶点[5]。
在黎巴嫩的神经肌肉疾病研究中，GMPPB基因突变与LGMD/CMS表型相关。研究人员发现，来自七个南印度家庭的12名患者具有LGMD/CMS表型，并且存在纯合子GMPPB基因突变。这些患者的临床表现为进行性易疲劳性肢体带状肌肉无力、肌肉肥大/萎缩以及以萎缩为主的无力模式。遗传分析显示，所有受影响的患者都存在相同的纯合子GMPPB基因突变。这些发现表明，GMPPB基因突变是南印度人群中LGMD/CMS表型的常见突变[6]。
在中国的一项研究中，研究人员发现GMPPB基因突变是肌聚糖病的一个重要原因。他们招募了来自中国36家三级学术医院的病人，并诊断出143例基因确诊的肌聚糖病。在这些患者中，FKRP基因突变最为常见，其次是POMT2、POMT1、POMGNT1、ISPD、FKTN、GMPPB、B3GALNT2、DPM3和DAG1基因突变。GMPPB基因突变导致肌聚糖病的发生，并扩大了先天性肌营养不良症的临床谱[7]。
最后，研究人员发现β-DG在Western blotting上的迁移率改变是GMPPB相关肌聚糖病的一个特定标记。在21例GMPPB相关肌聚糖病患者中，所有患者都存在β-DG迁移率的改变。这种改变是由于β-DG的N-连接糖基化异常所致。这表明β-DG迁移率的改变是GMPPB相关肌聚糖病的一个特异性分子缺陷标记[8]。
综上所述，GMPPB是一种重要的细胞质蛋白，其功能是催化GDP-甘露糖的合成，参与调控α-DG的糖基化和神经肌肉接头处的功能。GMPPB基因突变导致肌聚糖病的发生，并扩大了先天性肌营养不良症的临床谱。GMPPB基因突变也与先天性重症肌无力综合征、抑郁症和胶质母细胞瘤的发生发展有关。此外，GMPPB基因突变还与一种独特的肌肉MRI模式相关。这些发现表明GMPPB基因在多种疾病中发挥重要作用，并可能成为这些疾病治疗的新靶点。
参考文献：
1. Chompoopong, Pitcha, Milone, Margherita. 2023. GDP-Mannose Pyrophosphorylase B (GMPPB)-Related Disorders. In Genes, 14, . doi:10.3390/genes14020372. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36833299/
2. Ohno, Kinji, Ohkawara, Bisei, Shen, Xin-Ming, Selcen, Duygu, Engel, Andrew G. 2023. Clinical and Pathologic Features of Congenital Myasthenic Syndromes Caused by 35 Genes-A Comprehensive Review. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms24043730. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36835142/
3. Siddiqui, Shahyan, Polavarapu, Kiran, Bardhan, Mainak, Faruq, Mohammed, Nalini, Atchayaram. . Distinct and Recognisable Muscle MRI Pattern in a Series of Adults Harbouring an Identical GMPPB Gene Mutation. In Journal of neuromuscular diseases, 9, 95-109. doi:10.3233/JND-200628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34633329/
4. Deng, Yue-Ting, Ou, Ya-Nan, Wu, Bang-Sheng, Li, Fei, Yu, Jin-Tai. 2022. Identifying causal genes for depression via integration of the proteome and transcriptome from brain and blood. In Molecular psychiatry, 27, 2849-2857. doi:10.1038/s41380-022-01507-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35296807/
5. Huang, Zi-Lu, Abdallah, Aalaa Sanad, Shen, Guang-Xin, Li, Xiao-Nan, Xia, Yun-Fei. 2023. Silencing GMPPB Inhibits the Proliferation and Invasion of GBM via Hippo/MMP3 Pathways. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms241914707. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37834154/
6. Megarbane, Andre, Bizzari, Sami, Deepthi, Asha, Delague, Valérie, Urtizberea, J Andoni. . A 20-year Clinical and Genetic Neuromuscular Cohort Analysis in Lebanon: An International Effort. In Journal of neuromuscular diseases, 9, 193-210. doi:10.3233/JND-210652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34602496/
7. Ravenscroft, Gina, Clayton, Joshua S, Faiz, Fathimath, Laing, Nigel G, Davis, Mark R. 2020. Neurogenetic fetal akinesia and arthrogryposis: genetics, expanding genotype-phenotypes and functional genomics. In Journal of medical genetics, 58, 609-618. doi:10.1136/jmedgenet-2020-106901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33060286/
8. Polavarapu, Kiran, Mathur, Aradhna, Joshi, Aditi, Nalini, Atchayaram, Faruq, Mohammed. 2021. A founder mutation in the GMPPB gene [c.1000G > A (p.Asp334Asn)] causes a mild form of limb-girdle muscular dystrophy/congenital myasthenic syndrome (LGMD/CMS) in South Indian patients. In Neurogenetics, 22, 271-285. doi:10.1007/s10048-021-00658-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34333724/
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