Magel2-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Magel2-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-20151

品系全称

C57BL/6JCya-Magel2em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-27385-Magel2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Magel2-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-20151) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
MAGE family member L2
基因别称
Mage-l2,NDNL1,nM15,ns7
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_013779 | Ensembl: ENSMUST00000080403
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~5.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1351648Mice heterozygous for a null allele that is inherited paternally exhibit some postnatal lethality, reduced male fertility, abnormal circadian rhythm, and hypoactivity. Mice heterozygous for another paternal knock-out allele exhibit 50% neonatal lethalityassociated with weak suckling activity.
Magel2,也称为Melanoma Antigen L2(黑色素瘤抗原L2)或MAGE-L2,是MAGE家族成员之一,该家族是一类调节泛素连接酶的蛋白质。Magel2基因在哺乳动物中表现出母系印记特征,即该基因的父系等位基因在发育过程中表达,而母系等位基因则被沉默。在人类中,Magel2基因位于染色体15q11-q13区域,该区域与Prader-Willi综合征(PWS)和Schaaf-Yang综合征(SHFYNG)有关。PWS和SHFYNG都是神经发育综合征,与Magel2基因的父系缺失或突变有关[1][2][3]。

Magel2在多个细胞过程中发挥着重要作用,包括细胞膜蛋白的循环和调节。它主要在脑下垂体和下丘脑中高表达,参与一个基本的细胞过程,即通过retromer分类途径从内体回收膜蛋白。Magel2是MAGEL2-TRIM27-USP7(MUST)多亚基蛋白复合物的一部分,该复合物通过泛素化和激活WASH肌动蛋白核化促进因子,促进retromer回收途径。此外,Magel2还参与细胞内的泛素化、肌动蛋白调节和内体分类过程,与PWS和SHFYNG等疾病的发生发展密切相关[1]。

在PWS患者中,Magel2基因的缺失或突变会导致一系列症状,包括新生儿肌张力低下、发育迟缓/智力障碍、特征性喂养行为(如贪食症和体重过度增加)以及复杂的行为表型。约25%的PWS患者符合自闭症谱系障碍(ASD)的标准。在SHFYNG中,Magel2基因的截断点突变会导致关节挛缩和自闭症谱系障碍的高发病率(高达75%的受影响个体)。这些临床和分子上的重叠以及它们的区别特征,为理解这两种疾病的发病机制提供了见解[2]。

Magel2基因在调节正常昼夜节律中也发挥着重要作用。在哺乳动物中,活动的昼夜节律是在下丘脑的视交叉上核(SCN)中产生的。Magel2基因的转录物在下丘脑中高度富集,并在SCN中呈昼夜节律表达,峰值出现在主观白天。Magel2缺失的小鼠表现出显著降低的活动幅度和增加的日间活动,这与食物摄入量的减少和雄性生育力的下降有关。这些变化与下丘脑外侧的食欲素水平和食欲素阳性神经元的显著减少有关,表明Magel2缺失的一些后果是通过食欲素信号传导的改变介导的。SCN中Magel2表达的稳健节律性和null小鼠行为节律性的改变表明,Magel2是一个时钟控制的昼夜节律输出基因,其破坏导致PWS的一些特征性表型[3]。

Magel2基因的启动子甲基化在自闭症谱系障碍(ASD)中也表现出性别差异。在一项针对高功能自闭症(HFA)成年人的初步研究中,通过纳米孔Cas9靶向长读测序技术,同时检测了MAGEL2 DNA序列和甲基化情况。结果显示,与神经典型对照组相比,HFA男性在MAGEL2基因启动子区域显示出显著的低甲基化。这表明,男性HFA患者可能存在性别特定的表观遗传差异[4]。

在PWS患者中,Magel2基因的缺失与下丘脑的神经炎症有关。通过将脑源性神经营养因子(BDNF)基因治疗应用于Magel2-null小鼠模型,发现Magel2缺失会导致下丘脑的神经炎症,而AAV-BDNF基因治疗可以逆转这种神经炎症。这些数据表明,Magel2-null小鼠是PWS相关神经炎症的有效模型,并且AAV-BDNF可能通过直接或间接的方式调节与肥胖相关的神经炎症表型[5]。

Magel2基因的突变还与严重的关节挛缩有关。例如,在一些受影响的个体中,发现了导致移码和提前终止密码子的MAGEL2突变,这些突变仅存在于受影响的个体中。这表明,父系MAGEL2突变是导致致命性关节挛缩的原因,这与PWS的临床谱系相一致,并表明MAGEL2是PWS决定性基因[6]。

Magel2基因的缺失还会影响后代的行为和母性行为。在一项研究中,发现Magel2缺失的小鼠后代在出生后6-12天内,分离诱导的超声波叫声的速率较低,频谱特征也发生了改变。同时,母鼠对Magel2缺失后代的母性行为也发生了改变。这表明,Magel2的缺失会损害后代分离诱导的叫声的表达,以及母性行为,从而影响后代的生长和发育[7]。

综上所述,Magel2基因在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括细胞膜蛋白的循环、昼夜节律的调节、神经发育和母性行为。Magel2基因的缺失或突变与PWS、SHFYNG、关节挛缩和自闭症谱系障碍等疾病的发生发展密切相关。Magel2的研究有助于深入理解这些疾病的发病机制,并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Tacer, Klementina Fon, Potts, Patrick Ryan. 2017. Cellular and disease functions of the Prader-Willi Syndrome gene MAGEL2. In The Biochemical journal, 474, 2177-2190. doi:10.1042/BCJ20160616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28626083/
2. Fountain, Michael D, Schaaf, Christian P. 2016. Prader-Willi Syndrome and Schaaf-Yang Syndrome: Neurodevelopmental Diseases Intersecting at the MAGEL2 Gene. In Diseases (Basel, Switzerland), 4, . doi:10.3390/diseases4010002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28933382/
3. Kozlov, Serguei V, Bogenpohl, James W, Howell, Maureen P, Herzog, Erik D, Stewart, Colin L. 2007. The imprinted gene Magel2 regulates normal circadian output. In Nature genetics, 39, 1266-72. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17893678/
4. Wieting, Jelte, Jahn, Kirsten, Bleich, Stefan, Deest, Maximilian, Frieling, Helge. 2024. Sex differences in MAGEL2 gene promoter methylation in high functioning autism - trends from a pilot study using nanopore Cas9 targeted long read sequencing. In BMC medical genomics, 17, 279. doi:10.1186/s12920-024-02053-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39609859/
5. Queen, Nicholas J, Huang, Wei, Zou, Xunchang, Mo, Xiaokui, Cao, Lei. 2023. AAV-BDNF gene therapy ameliorates a hypothalamic neuroinflammatory signature in the Magel2-null model of Prader-Willi syndrome. In Molecular therapy. Methods & clinical development, 31, 101108. doi:10.1016/j.omtm.2023.09.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37766791/
6. Mejlachowicz, Dan, Nolent, Flora, Maluenda, Jérome, Laquerrière, Annie, Melki, Judith. 2015. Truncating Mutations of MAGEL2, a Gene within the Prader-Willi Locus, Are Responsible for Severe Arthrogryposis. In American journal of human genetics, 97, 616-20. doi:10.1016/j.ajhg.2015.08.010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26365340/
7. Bosque Ortiz, Gabriela M, Santana, Gustavo M, Dietrich, Marcelo O. 2021. Deficiency of the paternally inherited gene Magel2 alters the development of separation-induced vocalization and maternal behavior in mice. In Genes, brain, and behavior, 21, e12776. doi:10.1111/gbb.12776. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34812568/