Ptpro-KO 基因敲除小鼠

蛋白酪氨酸磷酸酶受体O型（PTPRO）是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）家族的一员，PTPs是一类能够催化磷酸化酪氨酸残基去磷酸化的酶，在调控细胞信号传导和细胞生物学过程中发挥着重要作用。PTPRO的蛋白结构包括一个细胞外的配体结合域、一个跨膜域和一个细胞内的催化域。PTPRO通过其细胞外域与配体结合，并通过其细胞内域催化配体上的磷酸化酪氨酸残基去磷酸化，从而影响下游信号通路的激活和抑制。

PTPRO在多种癌症中发挥重要作用，包括结直肠癌（CRC）、食管鳞状细胞癌（ESCC）、肝癌和肾细胞癌等。PTPRO的表达下调与多种癌症的进展和不良预后相关。在CRC中，PTPRO的表达下调与肝脏转移和患者的不良预后相关。PTPRO的沉默可以显著促进CRC细胞的生长和肝脏转移。PTPRO敲除小鼠在阿霉素和硫酸钠处理下表现出更多的肿瘤和更大的肿瘤负荷。基因集富集分析表明，PTPRO的下调与脂肪酸代谢途径显著相关。阻断脂肪酸合成可以消除PTPRO沉默对细胞生长和肝脏转移的影响。进一步的实验表明，PTPRO沉默诱导了AKT/mTOR信号通路的激活，从而通过增强SREBP1和ACC1的表达促进从头脂肪生成。此外，PTPRO的减弱通过激活p38/ERK MAPK信号通路下调了PPARα和ACOX1的表达，从而降低了脂肪酸氧化率。PTPRO可以通过调节AKT/mTOR/SREBP1/ACC1和MAPK/PPARα/ACOX1途径和重新编程脂质代谢来抑制CRC的发展和转移[1]。

PTPRO在结直肠癌中的表达下调与特定的癌症干细胞亚群相关，这些亚群具有不同的器官特异性转移偏好。单细胞RNA测序和空间转录组分析揭示了结直肠癌中具有高PTPRO表达的癌症干细胞簇。这些细胞簇由不同的亚群组成，显示出对肝脏或卵巢转移的偏好。具有高DLL4和MAFA表达的P1细胞富集在原发性CRC和卵巢转移中，可能与卵巢转移相关。具有与胆管细胞相似表达模式的P3细胞主要发现于原发性CRC和肝脏转移中，可能是在肝脏中特异性转移的罪魁祸首。干细胞通过DLL4-NOTCH信号通路与癌症相关成纤维细胞和内皮细胞相互作用，从而从原发性CRC转移到卵巢。在卵巢转移的微环境中，肌成纤维细胞为癌细胞提供谷氨酰胺并执行代谢重编程，这对于癌细胞在卵巢中的定位和发展可能至关重要[2]。

PTPRO在ESCC中的异常甲基化与疾病的侵袭深度相关，并且可以作为ESCC患者外周血中的潜在生物标志物。PTPRO启动子高甲基化在ESCC患者的外周血样本中检测到，并且与疾病的侵袭深度显著相关。在ESCC细胞系中，通过5-aza-dC治疗可以导致PTPRO甲基化和沉默的基因再激活。这表明PTPRO的异常甲基化在ESCC中频繁发生，并且在外周血中的检测可能具有临床应用价值，用于非侵入性诊断和疾病监测[3]。

PTPRO在化疗相关认知障碍（CRCI）中发挥着重要作用。PTPRO在老年女性小鼠的 hippocampus 中高度富集，并且其水平与神经认知功能紧密相关，但在衰老过程中显著下降。PTPRO缺陷小鼠对阿霉素诱导的CRCI更敏感，并且表现出认知障碍和神经退行性变。PTPRO的恢复可以显著改善PTPRO缺陷小鼠的CRCI。此外，植物生物碱小檗碱（BBR）可以上调PTPRO，并通过下调miR-25-3p来减轻CRCI。这些结果表明PTPRO在hippocampus 中对CRCI的保护作用[4]。

PTPRO是Wnt信号通路的一个新靶基因，并且可能作为一个新的Wnt受体。PTPRO的表达受Wnt/β-catenin信号通路的调控。PTPRO与Wnt相互作用，并且PTPRO的细胞外域的过表达可以抑制Wnt介导的报告基因活性。这些结果表明PTPRO是Wnt信号通路的一个新靶基因，并且PTPRO可能作为Wnt的一个新受体发挥作用[5]。

PTPRO介导的自噬可以防止非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝细胞癌（HCC）的发生。PTPRO缺陷小鼠在高脂肪饮食（HFD）下表现出严重的肝损伤、胰岛素抵抗、肝脂肪变性和自噬缺陷。PTPRO的缺失还促进了脂肪生成基因的表达增加和β-氧化相关基因的表达降低。AKT的激活和细胞质中p53的积累在PTPRO缺陷小鼠中增加，从而抑制了自噬。抑制AKT可以恢复自噬和p53的积累。这些数据表明PTPRO通过影响自噬来调节胰岛素和脂质代谢[6]。

PTPRO相关的CD8+ T细胞特征可以预测乳腺癌患者的预后和免疫治疗反应。PTPRO的表达与乳腺癌中CD8+ T细胞的浸润水平相关。高PTPRO表达与高CD8+ T细胞浸润水平相关。PTPRO相关的CD8+ T细胞特征可以准确预测免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗反应。这些结果表明PTPRO在乳腺癌的免疫微环境中发挥着重要作用，并且PTPRO相关的CD8+ T细胞特征可以作为预后和免疫治疗决策的潜在生物标志物[7]。

PTPRO在人透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的表达下调与患者的预后相关。PTPRO的表达与ccRCC患者的总生存期相关。PTPRO的表达与免疫信号通路的激活和免疫细胞浸润相关。PTPRO的甲基化在ccRCC中普遍存在，并且PTPRO的甲基化与ccRCC的不良预后相关。这些结果表明PTPRO在人透明细胞肾细胞癌中具有重要的临床意义，并且可以作为预后和免疫浸润的潜在生物标志物[8]。

PTPRO在人肝细胞癌（HCC）中的表达下调与疾病的进展相关。PTPRO的启动子区域在肝细胞癌中发生甲基化，导致PTPRO的表达下调。PTPRO的甲基化与肝细胞癌的不良预后相关。这些结果表明PTPRO在肝细胞癌中发挥着肿瘤抑制的作用，并且PTPRO的甲基化可能作为肝细胞癌的潜在治疗靶点[9]。

PTPRO在人肝细胞癌中的甲基化与其功能相关。PTPRO的启动子区域在人肝细胞癌中发生甲基化，导致PTPRO的表达下调。PTPRO的过表达可以导致VCP/p97的去磷酸化，并且增加肝细胞癌细胞对多柔比星的敏感性。这些结果表明PTPRO在肝细胞癌中发挥着肿瘤抑制的作用，并且VCP/p97是PTPRO的一个功能相关的底物[10]。

综上所述，PTPRO在多种癌症中发挥重要作用，包括结直肠癌、食管鳞状细胞癌、肝癌和肾细胞癌等。PTPRO的表达下调与多种癌症的进展和不良预后相关。PTPRO的沉默可以促进肿瘤细胞生长和转移，并且与特定的癌症干细胞亚群相关。PTPRO的异常甲基化可以作为某些癌症的潜在生物标志物。PTPRO在化疗相关认知障碍中发挥着保护作用。PTPRO是Wnt信号通路的一个新靶基因，并且可能作为Wnt的一个新受体发挥作用。PTPRO介导的自噬可以防止非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌的发生。PTPRO相关的CD8+ T细胞特征可以预测乳腺癌患者的预后和免疫治疗反应。PTPRO在人透明细胞肾细胞癌中的表达下调与患者的预后相关。PTPRO在人肝细胞癌中的甲基化与其功能相关。PTPRO的研究有助于深入理解PTPRO在癌症发生和发展中的作用机制，为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。