Rhbdf1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Rhbdf1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-20129

品系全称

C57BL/6JCya-Rhbdf1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-13650-Rhbdf1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Rhbdf1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-20129) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
rhomboid 5 homolog 1
基因别称
C16ORF8,Dist,Dist1,Egfr-rs,mKIAA4242
染色体号
Chr 11 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_010117 | Ensembl: ENSMUST00000020524
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4~11
敲除长度
~3.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:104328Homozygotes for a null allele show pleiotropic phenotypes and postnatal lethality largely dependent on the genetic background. Observed defects range from small size, reduced fat mass, and brain haemorrhages to small lymph organs, thrombosis, abnormal pancreatic acini, and behavioral deficits.
RHBDF1,即人类Rhomboid家族-1基因,是一种主要存在于内质网上的多跨膜蛋白。RHBDF1在细胞对压力条件下的响应中起着关键作用,它参与调节表皮生长因子受体(EGFR)的激活,进而影响细胞生长信号。RHBDF1的激活机制尚不完全清楚,但研究表明,其表达与多种癌症的发展有关,包括乳腺癌和黑色素瘤。

RHBDF1的表达与肿瘤的恶性程度相关。在乳腺癌中,RHBDF1的表达水平在肿瘤组织中显著升高,而在正常乳腺上皮细胞和肿瘤旁正常组织中表达较低。RHBDF1的功能可以通过其选择性剪接变体RHX6来调节,RHX6是一种RHBDF1 mRNA的剪接变体,具有抑制RHBDF1活性的作用。研究发现,RHX6在正常乳腺上皮细胞和肿瘤旁正常组织中是主要的RHBDF1变体,但在乳腺癌细胞和肿瘤中表达较低。RHX6的功能性研究显示,它能够抑制TACE(肿瘤坏死因子转化酶)的成熟,从而阻止TGFα(转化生长因子α)向细胞表面的运输,进而抑制EGFR的激活[1]。此外,RHX6的产生受RNA结合蛋白4(RBM4)的调控。

在黑色素瘤中,RHBDF1的表达水平与肿瘤的生长和转移相关。RHBDF1的功能对于维持高水平的糖酵解酶至关重要,尤其是葡萄糖-6-磷酸异构酶(GPI)。研究发现,RHBDF1与TRIM32相互作用,TRIM32是一种E3泛素连接酶,它介导GPI的K27/K63连接泛素化,并促进其溶酶体降解。RHBDF1的缺失可以抑制黑色素瘤的糖酵解,并增强免疫治疗的效果[2]。

RHBDF1在ER蛋白稳态中也起着重要作用。RHBDF1通过稳定结合免疫球蛋白蛋白(BiP)并促进未折叠蛋白反应(UPR)来维持ER蛋白稳态。RHBDF1与ER应激传感器PERK、IRE1和ATF6有关,RHBDF1的缺乏导致PERK、pPERK和peIF2α的水平下降。RHBDF1通过激活JNK信号通路,促进FoxO3转录因子向细胞核的转移,进而上调PERK的表达,维持ER蛋白稳态[3]。

RHBDF1还参与GPCR介导的EGFR信号通路的调节。RHBDF1在头颈鳞状癌细胞中主要定位于内质网,通过调节EGFR配体TGFα的分泌来影响EGFR的激活。RHBDF1的沉默导致EGFR及其下游信号分子的磷酸化水平下降,细胞增殖、迁移和侵袭能力减弱[4]。

RHBDF1的过表达会导致乳腺上皮细胞极性的紊乱,这可能是乳腺癌发生的重要特征。RHBDF1直接结合Par6a,破坏了Par复合体,从而影响了极性的形成[5]。

RHBDF1在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的进展中也起着重要作用。RHBDF1的表达水平随着NAFLD的纤维化程度和NAS(NAFLD活动评分)的增加而升高,提示RHBDF1可能参与NAFLD的发病机制[6]。

RHBDF1在结直肠癌细胞中也发挥着重要作用。RHBDF1通过Wnt/β-catenin信号通路调节APC的表达,从而影响细胞增殖和上皮-间质转化(EMT)。RHBDF1的过表达和沉默在BALB/c裸鼠中影响了结直肠癌的生长[7]。

RHBDF1的表达与乳腺癌的疾病进展和不良预后相关。RHBDF1与受体激活蛋白C激酶1(RACK1)相互作用,阻止了RACK1介导的HIF1α的氧独立降解,从而稳定了HIF1α的表达[8]。

RHBDF1的沉默导致上皮癌细胞凋亡或自噬,并抑制异种移植肿瘤的生长。RHBDF1基因沉默导致细胞中AKT和ERK的活性下降,表明RHBDF1对于维持细胞生长信号至关重要[9]。

RHBDF1基因在突变小鼠中可以通过跳过外显子来重新启动转录和翻译,从而产生功能获得性等位基因,而不是预期的无功能或严重低表达的等位基因。这表明RHBDF1基因在基因编辑中的应用需要谨慎[10]。

综上所述,RHBDF1是一种多功能的蛋白质,在细胞生长、信号传导、ER蛋白稳态和癌症发展中起着重要作用。RHBDF1的表达和功能受到严格的调控,包括选择性剪接、翻译后修饰和蛋白质相互作用。RHBDF1的研究有助于深入理解其在细胞生物学和疾病发生中的作用机制,为癌症和其他疾病的治疗提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Ji, Renpeng, Shi, Qianqian, Cao, Yixin, Fu, Li, Li, Lu-Yuan. 2022. Alternative splicing of the human rhomboid family-1 gene RHBDF1 inhibits epidermal growth factor receptor activation. In The Journal of biological chemistry, 298, 102033. doi:10.1016/j.jbc.2022.102033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35595096/
2. Wang, Lei, Song, Yuan-Yuan, Wang, Yan, Li, Lu-Yuan, Zhang, Zhi-Song. 2023. RHBDF1 deficiency suppresses melanoma glycolysis and enhances efficacy of immunotherapy by facilitating glucose-6-phosphate isomerase degradation via TRIM32. In Pharmacological research, 198, 106995. doi:10.1016/j.phrs.2023.106995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37979663/
3. Ryu, SungJu, Long, Hui, Quan, Xiaojing, Li, Luyuan, Zhang, Zhisong. 2024. RHBDF1 promotes PERK expression through the JNK/FoxO3 pathway in breast cancer cells. In Acta biochimica et biophysica Sinica, , . doi:10.3724/abbs.2024163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39420837/
4. Zou, Huafei, Thomas, Sufi M, Yan, Zhen-Wen, Vogt, Andreas, Li, Lu-Yuan. 2008. Human rhomboid family-1 gene RHBDF1 participates in GPCR-mediated transactivation of EGFR growth signals in head and neck squamous cancer cells. In FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 23, 425-32. doi:10.1096/fj.08-112771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18832597/
5. Peng, Xue-Mei, Gao, Shan, Deng, Hui-Ting, Zhang, Qiang-Zhe, Li, Lu-Yuan. 2018. Perturbation of epithelial apicobasal polarity by rhomboid family-1 gene overexpression. In FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 32, 5577-5586. doi:10.1096/fj.201800016R. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29727209/
6. Gao, Rong, Wang, Jin, He, Xuemin, Shi, Guojun, Chen, Yanming. 2022. Comprehensive analysis of endoplasmic reticulum-related and secretome gene expression profiles in the progression of non-alcoholic fatty liver disease. In Frontiers in endocrinology, 13, 967016. doi:10.3389/fendo.2022.967016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36034446/
7. Yuan, Huiping, Wei, Ran, Xiao, Yuhong, Xu, Wei, Mao, Shengxun. 2018. RHBDF1 regulates APC-mediated stimulation of the epithelial-to-mesenchymal transition and proliferation of colorectal cancer cells in part via the Wnt/β-catenin signalling pathway. In Experimental cell research, 368, 24-36. doi:10.1016/j.yexcr.2018.04.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29654741/
8. Zhou, Zhuan, Liu, Fangfang, Zhang, Zhi-Song, Fu, Li, Li, Lu-Yuan. 2014. Human rhomboid family-1 suppresses oxygen-independent degradation of hypoxia-inducible factor-1α in breast cancer. In Cancer research, 74, 2719-30. doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-1027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24648344/
9. Yan, Zhenwen, Zou, Huafei, Tian, Fang, Lu, Patrick Y, Li, Lu-Yuan. 2008. Human rhomboid family-1 gene silencing causes apoptosis or autophagy to epithelial cancer cells and inhibits xenograft tumor growth. In Molecular cancer therapeutics, 7, 1355-64. doi:10.1158/1535-7163.MCT-08-0104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18524845/
10. Hosur, Vishnu, Low, Benjamin E, Li, Daniel, Shultz, Leonard D, Wiles, Michael V. 2020. Genes adapt to outsmart gene-targeting strategies in mutant mouse strains by skipping exons to reinitiate transcription and translation. In Genome biology, 21, 168. doi:10.1186/s13059-020-02086-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32646486/