Slc39a12-KO 基因敲除小鼠

Slc39a12基因编码锌转运蛋白ZIP12，该蛋白在多种组织中表达，尤其在脊椎动物的中枢神经系统中含量丰富。ZIP12的主要功能是跨越细胞膜运输锌离子，包括细胞质膜上的锌离子流入。基因组关联研究和外显子组测序研究显示，ZIP12基因的多态性和罕见突变与大脑的磁共振成像（MRI）强度相关。在非洲爪蟾蜍（Xenopus tropicalis）的神经管闭合和胚胎发育过程中，ZIP12是必需的。缺乏ZIP12的非洲爪蟾蜍胚胎会出现前神经管缺陷，且无法存活。ZIP12对小鼠神经细胞中的神经突生长和线粒体功能也是必要的。在精神分裂症患者的大脑区域，ZIP12的mRNA水平增加。在神经系统之外，缺氧可以诱导多种哺乳动物，包括人类中的ZIP12表达，导致肺内皮和平滑肌增厚，从而促进肺动脉高压的发生。其他研究还发现，ZIP12与癌症等疾病有关。鉴于ZIP12在大脑中高度表达，并且磁共振成像的强度与大脑金属含量相关，ZIP12可能会影响神经系统和精神疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病和精神分裂症。此外，在病理生理条件下ZIP12的诱导和锌的摄取可能对疾病病理学至关重要，如肺动脉高压。可以开发与金属如锌结合的药物化合物，以治疗与锌稳态受损和ZIP12功能改变相关的疾病[1]。

ZIP12是锌转运蛋白基因slc39a12编码的，该基因在人类、小鼠和非洲爪蟾蜍（Xenopus tropicalis）的中枢神经系统中高度表达。通过使用功能缺失的方法，研究人员发现ZIP12对神经元分化和神经突生长是必需的，并且对神经管形成和胚胎成活也是必要的。这些结果突出了在胚胎发生和神经系统发育过程中锌调节的必要性。研究人员建议slc39a12是导致人类遗传性神经发育缺陷的候选基因[2]。

ZIP12的生化特性、细胞调节或生理作用尚不完全清楚。基于ZIP12是锌转运蛋白，对神经系统功能和发育重要的假设，研究人员采用比较遗传学方法，揭示了ZIP12在各种基因组中的存在，并确定了与ZIP12相关的保守序列和表达模式。研究结果表明，ZIP12几乎存在于所有被检测的脊椎动物基因组中，从人类和其他哺乳动物到大多数硬骨鱼类，但在斑马鱼基因组中似乎缺失。人类、大鼠和牛中存在由保守外显子的包含或排除引起的剪接变体，这可能具有生物学意义。ZIP12还包含许多可能与细胞内转运相关的假定的二亮氨酸和酪氨酸基序，这可能会通过ZIP12在细胞内的定位来控制细胞锌摄取活性。这些发现突出了ZIP12在生化、细胞和生理水平上的多个方面，这些方面可能具有生物学意义。ZIP12似乎在脊椎动物神经系统发育中具有保守的功能，作为锌摄取转运蛋白。因此，ZIP12可能在许多动物模型和人类中由锌缺乏引起的先天性畸形中发挥重要作用[3]。

在颞下颌关节骨关节炎（TMJ-OA）动物模型中，海马神经元的Slc39a12基因缺失会导致细胞氧化应激，进而导致神经元损伤。这可能会解释TMJ-OA如何在大鼠中引发焦虑样行为[4]。

在奶牛繁殖方面的研究中，SLC39A12基因与繁殖性状有关。研究发现，SLC39A12基因的某些变异与初产年龄、产犊间隔和难产等繁殖性状相关[5]。

在视网膜疾病方面，SLC39A12基因的变异与视网膜变性有关。研究发现，SLC39A12基因的变异可能导致视网膜色素变性[6]。

综上所述，SLC39A12基因编码的ZIP12蛋白在神经系统发育和功能中发挥重要作用，对胚胎发育、神经突生长和线粒体功能是必需的。SLC39A12基因的变异与多种疾病相关，包括神经系统疾病、精神疾病、肺动脉高压和癌症等。ZIP12蛋白的生物学功能和疾病关联性研究为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。