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Brsk1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
BR serine/threonine kinase 1
基因别称
Gm1100，SAD-B，SADB
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001003920 | Ensembl: ENSMUST00000048248
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5~7
敲除长度
~1.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2685946Homozygous mutant mice are healthy and fertile.
Brsk1，即BR serine/threonine kinase 1，是一种在哺乳动物大脑中高表达的AMP-activated protein kinase (AMPK)相关激酶。Brsk1和Brsk2在神经元极性的建立中发挥作用，通过T-loop激活段的苏氨酸残基的磷酸化被激活。研究表明，LKB1，AMPK级联的上游激酶，可以催化Brsk1/2的磷酸化。然而，与AMPK的激活无关，Brsk1/2的激活不受AMPK激活剂的影响。此外，Brsk1/2的激活也不受cAMP依赖性蛋白激酶的激活影响。相反，蛋白质磷酸酶2C可能是一个催化Brsk1/2去磷酸化和失活的候选者[6]。
Brsk1的转录调控机制也得到了研究。研究发现，神经生长因子（NGF）可以通过抑制启动子甲基化和促进Sp1募集来调节Brsk1的表达。在神经元分化过程中，Brsk1 mRNA的表达增加，这是通过MAPK依赖性Sp1激活实现的。Brsk1启动子区域对NGF治疗有响应，该区域具有多个Sp1结合位点，其中一个位于CpG岛内。NGF诱导的分化增加了Sp1对该位点的结合，而DNA甲基化抑制了Sp1的结合。体外甲基化Brsk1启动子降低了其转录活性，并抑制了NGF的影响。5'Aza-dC抑制剂的使用表明，DNA甲基转移酶在Brsk1基因的调控中发挥作用，而DNMT3B过表达消除了Brsk1启动子对NGF的反应。这些结果表明，NGF诱导的神经元分化过程中，Brsk1启动子甲基化状态的改变是由NGF诱导的，这是一种新的转录调控机制[7]。
Brsk1基因的变异与多种生物学过程相关。研究发现，Brsk1基因的变异与自然绝经年龄和卵巢早衰相关。一项研究对371名患有卵巢早衰的无血缘关系中国汉族女性和800名女性对照进行了研究，发现三个SNPs（rs2278493、rs2234693和rs12611091）与卵巢早衰呈显著相关。这表明ESR1、BRSK1和HK3基因的变异可能影响卵巢储备和卵母细胞衰老过程[1]。另一项研究调查了Brsk1基因变异与自然绝经年龄的关系，发现rs12611091变异与自然绝经年龄相关，特别是对于不活跃的女性[8]。
Brsk1基因的变异还与化疗后卵巢功能减退相关。研究发现，携带常见BRSK1基因变异的女性，在接受了大剂量烷化剂化疗后，卵巢功能减退的风险增加了2.5倍。这表明BRSK1基因变异可能影响DNA损伤修复基因，从而影响卵巢功能[3]。
此外，Brsk1基因的变异还与顺铂耐药性相关。研究发现，与未治疗的肿瘤和细胞系相比，顺铂治疗的宫颈癌患者肿瘤和细胞系中BRSK1表达上调。BRSK1的耗竭显著增强了正常和顺铂耐药性宫颈癌细胞对顺铂治疗的敏感性。此外，BRSK1通过调节线粒体呼吸来赋予顺铂耐药性。重要的是，BRSK1的高表达与顺铂治疗的宫颈癌患者的预后不良相关。这表明BRSK1是一个新的顺铂敏感性调节因子，靶向BRSK1调节的线粒体呼吸可能是一种提高顺铂化疗在宫颈癌患者中疗效的有用方法[2]。
Brsk1基因的变异还与肝癌患者的生存预后相关。研究发现，STRADβ、CAB39L、AMPKα、MARK2、SIK1、SIK2、BRSK1、BRSK2和SNRK的表达对肝癌患者的生存预后有统计学上的显著影响。这表明Brsk1基因的变异可能影响肝癌患者的生存预后[4]。
最后，Brsk1基因的变异还与胃和结直肠癌的发生相关。研究发现，在高度微卫星不稳定的结直肠癌和胃癌中，EGR1和BRSK1基因发生了移码突变。这些结果表明，EGR1和BRSK1基因的移码突变可能通过肿瘤抑制因子失活在结直肠癌和胃癌的发生中发挥作用[5]。
综上所述，Brsk1是一种重要的AMPK相关激酶，参与神经元极性的建立和线粒体呼吸的调节。Brsk1基因的变异与自然绝经年龄、卵巢早衰、化疗后卵巢功能减退、顺铂耐药性、肝癌患者的生存预后以及胃和结直肠癌的发生相关。Brsk1的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Qin, Yingying, Sun, Mei, You, Li, Xu, Jianfeng, Chen, Zi-Jiang. 2012. ESR1, HK3 and BRSK1 gene variants are associated with both age at natural menopause and premature ovarian failure. In Orphanet journal of rare diseases, 7, 5. doi:10.1186/1750-1172-7-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22248077/
2. Liu, Guo, Li, Li, Shang, Dandan, Zhou, Chao, Zhang, Chuanhou. 2023. BRSK1 confers cisplatin resistance in cervical cancer cells via regulation of mitochondrial respiration. In Journal of cancer research and clinical oncology, 149, 8803-8815. doi:10.1007/s00432-023-04821-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37140697/
3. van der Kooi, Anne-Lotte L F, van Dijk, Marloes, Broer, Linda, van den Heuvel-Eibrink, Marry M, van Dulmen-den Broeder, Eline. . Possible modification of BRSK1 on the risk of alkylating chemotherapy-related reduced ovarian function. In Human reproduction (Oxford, England), 36, 1120-1133. doi:10.1093/humrep/deaa342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33582778/
4. Nguyen, Khoa, Hebert, Katherine, McConnell, Emily, Drewry, David H, Burow, Matthew E. 2023. LKB1 signaling and patient survival outcomes in hepatocellular carcinoma. In Pharmacological research, 192, 106757. doi:10.1016/j.phrs.2023.106757. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37023992/
5. Choi, Eun Ji, Yoo, Nam Jin, Kim, Min Sung, An, Chang Hyeok, Lee, Sug Hyung. 2016. Putative Tumor Suppressor Genes EGR1 and BRSK1 Are Mutated in Gastric and Colorectal Cancers. In Oncology, 91, 289-294. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27677186/
6. Bright, Nicola J, Carling, David, Thornton, Claire. 2008. Investigating the regulation of brain-specific kinases 1 and 2 by phosphorylation. In The Journal of biological chemistry, 283, 14946-54. doi:10.1074/jbc.M710381200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18339622/
7. Ramírez Martínez, Leticia, Vargas Mejía, Miguel, Espadamala, Josep, Lizcano, José M, López-Bayghen, Esther. 2018. Neuronal Growth Factor regulates Brain Specific Kinase 1 expression by inhibiting promoter methylation and promoting Sp1 recruitment. In Neurochemistry international, 120, 213-223. doi:10.1016/j.neuint.2018.08.014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30196145/
8. Su, Chun-Lang, Tsai, Yi-Ling, Nfor, Oswald Ndi, Wang, Lee, Liaw, Yung-Po. . Relationship between BRSK1 rs12611091 variant and age at natural menopause based on physical activity. In Menopause (New York, N.Y.), 27, 459-462. doi:10.1097/GME.0000000000001481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31895179/
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