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Sirt7-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
sirtuin 7
基因别称
-
染色体号
Chr 11 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_153056 | Ensembl: ENSMUST00000080202
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4~9
敲除长度
~2.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2385849Mice homozygous for a null allele exhibit premature aging and death associated with inflammatory, degenerative cardiac hypertrophy and cardiac fibrosis.
SIRT7，也称为Sirtuin 7，是一种属于Sirtuin家族的Ⅲ类组蛋白脱乙酰酶。Sirtuin家族是一组高度保守的NAD+依赖性脱乙酰酶，它们在细胞代谢、基因组稳定性、衰老和肿瘤发生等过程中发挥重要作用。SIRT7主要定位于细胞核，其底物包括组蛋白H3和H4，以及其他非组蛋白。SIRT7通过脱乙酰化作用调节染色质结构和基因表达，进而影响细胞的生命活动。
SIRT7在多种生物学过程中发挥重要作用。在血管内皮细胞中，SIRT7的活性对于维持血管功能和抑制炎症反应至关重要。研究发现，在Hutchinson-Gilford早老综合征（HGPS）小鼠模型中，SIRT7的表达下调会导致血管功能障碍、加速衰老和缩短寿命。通过血管内皮细胞靶向的SIRT7基因治疗，可以改善血管新生、缓解衰老特征并延长寿命[1]。这表明SIRT7在维持血管健康和延缓衰老方面具有重要作用。
SIRT7还参与调节黑色素合成。黑色素是皮肤和头发的显色剂，其合成异常会导致多种疾病，如白发和白化病。研究发现，SIRT7基因敲除可以增强黑色素瘤细胞中的黑色素合成。在SIRT7基因敲除细胞中，黑色素合成基因和蛋白的表达水平显著升高。这表明SIRT7在调节黑色素合成中发挥重要作用，可能成为治疗色素性疾病的潜在药物靶点[2]。
SIRT7在肿瘤发生中也发挥重要作用。研究发现，在胰腺癌中，SIRT7的表达上调，并且与不良预后相关。SIRT7的过表达可以稳定肿瘤细胞的转化状态，并促进肿瘤的发生和发展。此外，SIRT7的O-糖基化修饰可以抑制其与REGγ的相互作用，从而阻止其降解。过度的O-糖基化会导致SIRT7蛋白稳定性增加，并通过抑制组蛋白H3K18的乙酰化来促进肿瘤抑制基因的转录抑制。研究还发现，SIRT7的S136位点的O-糖基化对于维持其蛋白稳定性和脱乙酰化能力至关重要。阻断SIRT7的O-糖基化可以抑制肿瘤的进展[3]。
SIRT7在DNA修复和维持基因组稳定性中也发挥重要作用。SIRT7被招募到DNA损伤位点，并招募下游修复因子，从而促进DNA修复。此外，SIRT7还通过调节染色质结构来维持基因组稳定性。SIRT7的缺失会导致基因组不稳定，增加细胞对DNA损伤的敏感性，并促进肿瘤的发生和发展[4]。
SIRT7还可以调节肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。研究发现，在胰腺癌中，SIRT7的表达上调与吉西他滨耐药性相关。SIRT7通过直接与GLUT3的增强子区域结合并去琥珀酰化H3K122来调节GLUT3的表达。GLUT3可以转运吉西他滨进入肿瘤细胞，从而增加其对吉西他滨的敏感性。此外，禁食模拟可以上调胰腺癌细胞中SIRT7的表达，而SIRT7的敲低可以通过上调GLUT3的表达来增强胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性[5]。
SIRT7还可以通过抑制ERK1/2磷酸化来克服肝细胞癌中对索拉非尼的获得性耐药。研究发现，SIRT7的抑制可以通过DDX3X介导的NLRP3炎症小体来抑制ERK1/2信号通路，从而增加肝细胞癌细胞对索拉非尼的敏感性。这表明SIRT7的抑制可以作为一种新的策略来克服肝细胞癌中对索拉非尼的耐药性[6]。
SIRT7在衰老和肝脏老化中也发挥重要作用。研究发现，SIRT7在衰老和肝脏老化过程中被降解，导致其表达下调。SIRT7的缺失会导致染色质结合蛋白NUCKS1的增加，从而调节代谢和炎症基因的表达。NUCKS1在DNA损伤诱导的衰老过程中被募集到染色质上，并且在自然老化的肝脏中也被募集到染色质上。这表明SIRT7在调节衰老和肝脏老化过程中发挥重要作用[7]。
SIRT7的缺失会导致人类干细胞加速衰老。研究发现，任何SIRT蛋白的缺失都会导致人类干细胞加速衰老。通过大规模表观基因组分析，发现SIRT蛋白缺失会改变基因组组织，并且基因组区域对SIRT蛋白缺失敏感的区域富集于活性增强子。在所有SIRT蛋白缺失的人类干细胞系中，发现染色质接触被重新布线以促进胎盘特异性基因PAPPA的异常激活，从而控制与SIRT蛋白缺失相关的促衰老效应，并作为潜在的衰老生物标志物[8]。
SIRT7还可以调节棕色脂肪组织功能，从而影响能量消耗和产热。研究发现，SIRT7缺失的小鼠具有更高的体温和能量消耗。SIRT7缺失会增加UCP1的蛋白水平，UCP1是棕色脂肪组织产热的关键调节因子。机制上，SIRT7去乙酰化胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2，一种抑制UCP1 mRNA翻译的RNA结合蛋白，从而增强其对UCP1的抑制作用。此外，SIRT7还减弱了batokine基因的表达，如成纤维细胞生长因子21。这表明SIRT7是一种能量保存因子，通过抑制棕色脂肪组织功能来抑制能量消耗和产热[9]。
SIRT7还可以调节蛋白质的琥珀酰化修饰。琥珀酰化是一种自然的蛋白质翻译后修饰，可以调节蛋白质的稳定性和功能。SIRT5和SIRT7是调节琥珀酰化修饰的关键酶。研究发现，琥珀酰化修饰在肿瘤和免疫中发挥重要作用。异常的琥珀酰化修饰发生在不同的癌症中，靶向琥珀酰化修饰调节酶的抑制剂可以作为一种潜在的抗癌策略[10]。
综上所述，SIRT7是一种重要的Sirtuin家族成员，参与调节血管功能、黑色素合成、肿瘤发生、DNA修复、能量代谢和衰老等过程。SIRT7的失调与多种疾病的发生和发展相关，包括血管功能障碍、衰老相关疾病、肿瘤和代谢性疾病。SIRT7的深入研究有助于揭示其在疾病发生中的作用机制，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Sun, Shimin, Qin, Weifeng, Tang, Xiaolong, Zhou, Zhongjun, Liu, Baohua. 2020. Vascular endothelium-targeted Sirt7 gene therapy rejuvenates blood vessels and extends life span in a Hutchinson-Gilford progeria model. In Science advances, 6, eaay5556. doi:10.1126/sciadv.aay5556. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32128409/
2. Siddiqui, Mohd Farhan, Kim, Moon-Moo. 2021. SIRT7 gene knockout using CRISPR/Cas9 system enhances melanin production in the melanoma cells. In Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease, 1867, 166219. doi:10.1016/j.bbadis.2021.166219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34303808/
3. He, Xiaoman, Li, Yongzhou, Chen, Qing, Zhu, Yi, Wu, Yulian. 2022. O-GlcNAcylation and stablization of SIRT7 promote pancreatic cancer progression by blocking the SIRT7-REGγ interaction. In Cell death and differentiation, 29, 1970-1981. doi:10.1038/s41418-022-00984-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35422493/
4. Tang, Ming, Tang, Huangqi, Tu, Bo, Zhu, Wei-Guo. 2021. SIRT7: a sentinel of genome stability. In Open biology, 11, 210047. doi:10.1098/rsob.210047. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34129782/
5. Chen, Keyu, Li, Tiane, Diao, Honglin, Yang, Yinmo, Yu, Wenhua. 2024. SIRT7 knockdown promotes gemcitabine sensitivity of pancreatic cancer cell via upregulation of GLUT3 expression. In Cancer letters, 598, 217109. doi:10.1016/j.canlet.2024.217109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39002692/
6. Kim, Yuna, Jung, Kwan-Young, Kim, Yun Hak, Auwerx, Johan, Ryu, Dongryeol. 2024. Inhibition of SIRT7 overcomes sorafenib acquired resistance by suppressing ERK1/2 phosphorylation via the DDX3X-mediated NLRP3 inflammasome in hepatocellular carcinoma. In Drug resistance updates : reviews and commentaries in antimicrobial and anticancer chemotherapy, 73, 101054. doi:10.1016/j.drup.2024.101054. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38277756/
7. Tran, Khoa, Gilbert, Michael, Vazquez, Berta N, Vaquero, Alejandro, Berger, Shelley. 2024. SIRT7 regulates NUCKS1 chromatin binding to elicit metabolic and inflammatory gene expression in senescence and liver aging. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2024.02.05.578810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38370824/
8. Bi, Shijia, Jiang, Xiaoyu, Ji, Qianzhao, Liu, Guang-Hui, Qu, Jing. 2024. The sirtuin-associated human senescence program converges on the activation of placenta-specific gene PAPPA. In Developmental cell, 59, 991-1009.e12. doi:10.1016/j.devcel.2024.02.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38484732/
9. Yoshizawa, Tatsuya, Sato, Yoshifumi, Sobuz, Shihab U, Auwerx, Johan, Yamagata, Kazuya. 2022. SIRT7 suppresses energy expenditure and thermogenesis by regulating brown adipose tissue functions in mice. In Nature communications, 13, 7439. doi:10.1038/s41467-022-35219-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36509749/
10. Shen, Rui, Ruan, Hongyun, Lin, Shuye, Li, Lu, Ma, Teng. 2022. Lysine succinylation, the metabolic bridge between cancer and immunity. In Genes & diseases, 10, 2470-2478. doi:10.1016/j.gendis.2022.10.028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37554179/
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