Ppa2-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Ppa2-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-19925

品系全称

C57BL/6JCya-Ppa2em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-74776-Ppa2-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Ppa2-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-19925) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
pyrophosphatase (inorganic) 2
基因别称
1110013G13Rik,Sid6306
染色体号
Chr 3 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_146141 | Ensembl: ENSMUST00000029644
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
Ppa2,也称为无机焦磷酸酶2,是一种重要的线粒体酶。它编码的蛋白负责催化焦磷酸盐的水解,生成无机磷酸盐。这个反应是许多生物合成反应和细胞能量代谢所必需的。Ppa2的表达和功能对于维持线粒体的正常功能和基因组完整性至关重要。

在酵母中,Ppa2基因位于第13号染色体上。其编码的蛋白序列与细胞质中的无机焦磷酸酶(PPase)有49%的相似性。Ppa2蛋白与细胞质PPase的区别在于它有一个富含碱性氨基酸和羟基化残基的信号序列,这是线粒体蛋白的典型特征。研究表明,过度表达Ppa2的酵母细胞中,线粒体PPase活性增加了47倍,并且这种活性可以被解偶联剂3倍地刺激,这表明Ppa2可能是能量代谢相关酶的一部分。基因敲除实验表明,PPA1基因对于细胞生长是必需的,而PPA2基因敲除的细胞虽然可以存活,但不能在呼吸性碳源上生长,并且失去了线粒体DNA。这些结果表明,Ppa2编码的线粒体PPase对于线粒体功能和线粒体基因组的维持是必需的[1]。

Ppa2基因突变与人类疾病也有关联。双等位基因突变Ppa2基因是导致婴儿猝死的一种罕见但已确立的原因,这种猝死可能由发热或病毒感染引发。此外,Ppa2基因突变也与年轻人因饮酒导致的猝死有关。一个13个月大的女婴在院外心脏骤停后被诊断为Ppa2基因复合杂合突变。尽管她在院外经历了长时间的心肺复苏,但她最终存活下来并取得了良好的神经恢复。这个案例说明了Ppa2相关心脏骤停的诊断考虑和随后的二级预防策略,包括植入心脏除颤器、避免酒精摄入和在医院环境中进行儿童疫苗接种,以降低发热引发心律失常的风险[2]。

最近的研究进一步扩展了Ppa2相关疾病的临床和等位基因谱。在20个新的家族中,发现双等位基因低效突变Ppa2基因与猝死有关,这些猝死可能由酒精摄入或病毒感染引发。在34个携带Ppa2基因变异的个体中,只有6人存活。23人在2岁前死亡,5人在14至16岁之间死亡。在这些死亡案例中,15人死于心脏骤停,13人死于急性心力衰竭。还有1例在产前被诊断为心肌病。4名青少年在心脏骤停前饮用了酒精。2名幸存者中观察到进行性神经症状。对于11个变异体,重组Ppa2酶活性显著降低,并且对温度敏感,与野生型Ppa2酶活性相比。这些数据扩展了与Ppa2功能障碍相关的临床和突变谱。心力衰竭和心脏骤停发生在各个年龄段,具有家族内和家族间的表型变异性,临床表现可能包括进行性神经疾病。酒精摄入可以引发心脏骤停,应严格避免[3]。

此外,研究发现Ppa2基因的突变也与青少年酒精摄入后猝死有关。一位19岁的女性患者有“酒精不耐受”的病史,在摄入少量酒精后意外死亡。她的心脏组织学检查显示左心室和室间隔广泛纤维化,心肌细胞肥大,有些细胞核呈多形性。遗传研究发现,她的血液中存在Ppa2基因的杂合突变,包括已知的致病性变异c.683C>T(p.Pro228Leu)和一个新的未确定意义的变异c.814C>T(p.His272Tyr)。研究者认为,未确定意义的变异很可能是致病性突变,因为这与死者的表型一致[4]。

除了在心脏疾病中的作用,Ppa2基因的表达也与肾癌预后相关。在一项关于肾透明细胞癌(KIRC)的研究中,发现Ppa2表达在KIRC组织中显著低于正常肾组织。低表达Ppa2与高组织学分级和不良预后显著相关。多变量Cox回归分析显示,Ppa2表达是KIRC患者的一个独立预后因素。基因集富集分析表明,Ppa2表达下调可能与KIRC中的上皮-间质转化有关。这些结果表明,Ppa2是一个重要的能量代谢相关生物标志物,与KIRC的预后相关[5]。

综上所述,Ppa2基因编码的线粒体无机焦磷酸酶对于维持线粒体功能和基因组完整性至关重要。Ppa2基因突变与多种人类疾病有关,包括婴儿猝死、青少年酒精摄入后猝死和肾癌。Ppa2基因的研究有助于深入理解线粒体功能障碍和能量代谢相关的疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[1-5]。

参考文献:
1. Lundin, M, Baltscheffsky, H, Ronne, H. . Yeast PPA2 gene encodes a mitochondrial inorganic pyrophosphatase that is essential for mitochondrial function. In The Journal of biological chemistry, 266, 12168-72. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1648084/
2. McGinn, Claire, Agouba, Rihab, O'Sullivan, Siobhan, Donnelly, Deirdre, Casey, Frank. 2025. PPA2-associated cardiac arrest survivor. In Cardiology in the young, 35, 433-435. doi:10.1017/S1047951125000174. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39882621/
3. Guimier, Anne, Achleitner, Melanie T, Moreau de Bellaing, Anne, Mayr, Johannes A, Doudney, Kit. 2021. PPA2-associated sudden cardiac death: extending the clinical and allelic spectrum in 20 new families. In Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 23, 2415-2425. doi:10.1038/s41436-021-01296-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34400813/
4. Graham, Sydney, Peterson, Diane C, James, Christine. 2023. Alcohol-Induced Sudden Cardiac Death in a Teenager With PPA2 Gene Mutations. In The American journal of forensic medicine and pathology, 44, 332-335. doi:10.1097/PAF.0000000000000841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37249496/
5. Zhu, Wenbiao, Jiang, Huiming, Xie, Shoucheng, Wan, Pei, Lu, Shanming. 2021. Downregulation of PPA2 expression correlates with poor prognosis of kidney renal clear cell carcinoma. In PeerJ, 9, e12086. doi:10.7717/peerj.12086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34567842/