智鼠故事 
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Loxhd1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
lipoxygenase homology domains 1
基因别称
1700096C21Rik，4932417K07，sba
染色体号
Chr 18 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_172834 | Ensembl: ENSMUST00000096547
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~0.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1914609Mice honozygous for an ENU-induced mutation exhibit hearing loss associated with hair cell and spiral ganglion degeneration.
LOXHD1基因，也称为DFNB77，编码一种名为lipoxygenase homology domain 1的蛋白质。这个基因的变异与听力损失有关，尤其是在非综合征性听力损失（NSHL）中。非综合征性听力损失是一种常见的神经感觉疾病，具有极高的遗传异质性，目前已知的与之相关的基因超过120个。LOXHD1基因在这些基因中较为罕见，但在多个种群中都有发现。
在2022年的一项研究中，研究者对中国非综合征性听力损失患者进行了LOXHD1基因的遗传分析，以评估该基因变异在中国NSHL患者中的重要性。他们使用定制基因面板对2651名无关患者进行了下一代测序，并对剩余的260名患者进行了全外显子组测序。在21名患者中发现了33个可能的致病变异，包括20个新发现的变异和13个之前报道的致病变异。这些发现表明，中国NSHL患者中约0.72%（21/2901）存在LOXHD1基因的致病变异。这项研究发现了迄今为止最多的新变异，扩展了LOXHD1基因的致病变异范围，并表明该基因变异在中国NSHL患者中相对常见。这项研究还提出了六个LOXHD1基因的常见变异，这些发现可能有助于分子诊断和遗传咨询[1]。
另一项研究调查了三个相关儿童（两个姐妹和他们的表亲）的听觉表型，这些儿童在遗传分析中显示出LOXHD1基因的突变。所有三个儿童都有一些 cochlear hair cells的早期功能，表明LOXHD1基因的突变可能与听觉神经病谱系疾病（ANSD）有关。这是首次将LOXHD1基因突变与ANSD联系起来，并且这两个患者成功地接受了人工耳蜗植入手术[2]。
还有一项研究通过队列研究检查了LOXHD1在青少年和20多岁人群中下坡型听力损失中的作用和基因型-表型相关性。基于首尔国立大学盆唐医院的遗传性聋病队列，研究者建立了一个青少年-年轻成人下坡型听力损失队列，并对所有患者进行了外显子测序。LOXHD1在所有基因诊断的青少年下坡型听力损失病例中占33.3%，在所有青少年下坡型听力损失队列中占12.8%。研究者发现了一个潜在的共同创始等位基因，并展示了有趣的基因型-表型相关性。这项研究显示，LOXHD1基因在青少年下坡型听力损失中的贡献超过其他基因，成为该年龄段下坡型听力损失的标志性致病基因，并显示出潜在的有趣的基因型-表型相关性[3]。
欧洲的一项研究综述了非综合征性听力损失（NSHI）的遗传病因。欧洲最常见的形式是DFNB1，占11-57%的病例。在DFNB1中，LOXHD1基因的突变占16%。这项研究强调了欧洲NSHI的遗传异质性，并强调了在研究中标准化实验方法和根据临床特征、家族史和遗传模式进行结果分层的重要性[4]。
在中国的一项研究中，研究者报告了来自四个中国家庭的六名患者，他们患有严重到极度的非综合征性听力损失。研究者对六名受影响的家庭成员进行了靶向下一代测序，并在LOXHD1基因中发现了五个新的致病突变。这些突变在200名对照受试者中均未发现。研究者得出结论，这些新的突变可能参与了导致听力损失的潜在机制，并扩展了LOXHD1基因突变的基因型谱[5]。
在日本的一项研究中，研究者报告了两个家族中发现了LOXHD1基因的新突变，导致非进行性听力损失。在一个家族中，两个患者患有先天性重度听力损失，而在另一个家族中，两个患者患有中到重度听力损失。这些病例是日本人群中首次发现的LOXHD1基因突变。LOXHD1基因的突变类型和严重程度在不同患者中有所不同，这可能是由于突变的性质、基因上的位置或遗传修饰的影响[6]。
另一项研究发现，LOXHD1基因的突变会导致耳蜗毛细胞的机械转导缺陷。研究者发现，LOXHD1基因在耳蜗毛细胞中的分布与耳蜗毛细胞机械转导过程密切相关。突变导致耳蜗毛细胞在出生后第一周机械转导电流水平相似，但在出生后第11天受到严重影响。这项研究揭示了LOXHD1基因在成熟耳蜗毛细胞机械转导中的关键作用，并表明了LOXHD1基因突变可能导致听力损失[7]。
在犬类中，研究者发现了一个LOXHD1基因的错义突变，与犬类非综合征性听力损失有关。这个突变仅在罗威纳犬品种中被发现，但在一些混合品种中也存在。这项研究描述了犬类非综合征性听力损失的第一个遗传变异，为听力损失提供了一个新的大型动物模型，并为受影响的品种提供了一个基因测试，以消除LOXHD1相关听力障碍[8]。
Fuchs角膜营养不良是一种遗传性、进行性疾病，主要影响后角膜。LOXHD1基因的突变是Fuchs角膜营养不良的潜在原因之一。这项研究强调了LOXHD1基因在角膜疾病中的作用[9]。
在Ashkenazi犹太人中，LOXHD1基因的突变也与非综合征性听力损失有关。研究者描述了一个新的LOXHD1基因突变，导致九名Ashkenazi犹太人患者出现严重到极度的先天性非进行性听力损失。这项研究强调了LOXHD1基因突变在Ashkenazi犹太人中的重要性[10]。
综上所述，LOXHD1基因的突变与听力损失有关，尤其是在非综合征性听力损失中。研究表明，LOXHD1基因突变可能导致耳蜗毛细胞的机械转导缺陷，从而导致听力损失。此外，LOXHD1基因突变还可能与其他疾病有关，如Fuchs角膜营养不良。这些发现对于理解LOXHD1基因在听力损失和其他疾病中的作用具有重要意义，并为相关疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献：
1. Wang, Wei-Qian, Gao, Xue, Huang, Sha-Sha, Yuan, Yong-Yi, Dai, Pu. 2022. Genetic Analysis of the LOXHD1 Gene in Chinese Patients With Non-Syndromic Hearing Loss. In Frontiers in genetics, 13, 825082. doi:10.3389/fgene.2022.825082. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35711932/
2. Morlet, T, Robbins, K M, Stabley, D, Sol-Church, K, O'Reilly, R C. 2021. Mutations in LOXHD1 gene can cause auditory neuropathy spectrum disorder. In Otolaryngology case reports, 21, . doi:10.1016/j.xocr.2021.100367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35875410/
3. Kim, Bong Jik, Jeon, Hyoung Won, Jeon, Woosung, Oh, Doo-Yi, Choi, Byung Yoon. 2021. Rising of LOXHD1 as a signature causative gene of down-sloping hearing loss in people in their teens and 20s. In Journal of medical genetics, 59, 470-480. doi:10.1136/jmedgenet-2020-107594. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33753533/
4. Del Castillo, Ignacio, Morín, Matías, Domínguez-Ruiz, María, Moreno-Pelayo, Miguel A. 2022. Genetic etiology of non-syndromic hearing loss in Europe. In Human genetics, 141, 683-696. doi:10.1007/s00439-021-02425-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35044523/
5. Bai, Xiaohui, Zhang, Chi, Zhang, Fengguo, Wang, Haibo, Xu, Lei. 2020. Five Novel Mutations in LOXHD1 Gene Were Identified to Cause Autosomal Recessive Nonsyndromic Hearing Loss in Four Chinese Families. In BioMed research international, 2020, 1685974. doi:10.1155/2020/1685974. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32149082/
6. Mori, Kentaro, Moteki, Hideaki, Kobayashi, Yumiko, Smith, Richard J H, Usami, Shin-Ichi. 2015. Mutations in LOXHD1 gene cause various types and severities of hearing loss. In The Annals of otology, rhinology, and laryngology, 124 Suppl 1, 135S-41S. doi:10.1177/0003489415574067. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25792669/
7. Trouillet, Alix, Miller, Katharine K, George, Shefin Sam, Ricci, Anthony, Grillet, Nicolas. 2021. Loxhd1 Mutations Cause Mechanotransduction Defects in Cochlear Hair Cells. In The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 41, 3331-3343. doi:10.1523/JNEUROSCI.0975-20.2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33707295/
8. Hytönen, Marjo K, Niskanen, Julia E, Arumilli, Meharji, Donner, Jonas, Lohi, Hannes. 2021. Missense variant in LOXHD1 is associated with canine nonsyndromic hearing loss. In Human genetics, 140, 1611-1618. doi:10.1007/s00439-021-02286-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33983508/
9. Eghrari, Allen O, Riazuddin, S Amer, Gottsch, John D. 2015. Fuchs Corneal Dystrophy. In Progress in molecular biology and translational science, 134, 79-97. doi:10.1016/bs.pmbts.2015.04.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26310151/
10. Edvardson, S, Jalas, C, Shaag, A, Lerer, I, Elpeleg, O. 2011. A deleterious mutation in the LOXHD1 gene causes autosomal recessive hearing loss in Ashkenazi Jews. In American journal of medical genetics. Part A, 155A, 1170-2. doi:10.1002/ajmg.a.33972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21465660/
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