智鼠故事 
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Ffar1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
free fatty acid receptor 1
基因别称
Gpr40
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_194057 | Ensembl: ENSMUST00000052700
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~1.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2684079There are conflicting reports on the metabolic affects of disrupting this gene. Glucose metabolism lipid levels have been studied.
Ffar1，也称为GPR40，是一种G蛋白偶联受体，主要表达于胰腺β细胞，也可在脑、血管内皮细胞和中性粒细胞中发现。Ffar1的天然配体是中链和长链游离脂肪酸，如油酸和亚油酸。此外，噻唑烷二酮类药物（TZDs），如罗格列酮，也能激活Ffar1。Ffar1的激活可促进胰岛素的分泌，参与调节葡萄糖和脂质代谢、内皮功能以及炎症反应。
Ffar1在多种生物学过程中发挥重要作用。研究发现，Ffar1的激活可增强PPARγ的信号传导，进而促进PPARγ共激活因子1α的表达，并招募E1A结合蛋白p300到目标基因的启动子区域，显著增强PPARγ依赖性转录。此外，Ffar1的激活还可通过ERK1/2途径抑制PPARγ的活性，从而影响胰岛素抵抗和炎症反应[1]。
Ffar1的信号传导与情绪行为和疼痛调节也有关联。研究发现，Ffar1缺陷小鼠表现出更强的炎症和周围神经病理性疼痛样行为，以及抑郁样行为。特别是，周围神经损伤引起的抑郁样行为对米氮平不敏感。进一步研究发现，Ffar1通过促进血清素释放间接调节多巴胺的释放。此外，Ffar1还可能参与可卡因等成瘾药物诱导的行为改变[2]。
Ffar1在免疫系统中也发挥作用。研究发现，Ffar1/GPR40激动剂可刺激中性粒细胞的功能，如释放颗粒和基因表达。Ffar1/GPR40激动剂可增加ERK1/2、p38 MAPK和Akt的磷酸化，而Ffar1/GPR40拮抗剂GW1100可降低这些反应。此外，Ffar1/GPR40激动剂可增加COX-2和IL-8的表达，并被GW1100和NF-κB抑制剂所抑制。最后，Ffar1/GPR40激动剂诱导的MMP-9颗粒释放可被GW1100和UO126所降低。这表明Ffar1/GPR40激动剂可差异性地刺激中性粒细胞的功能[3]。
Ffar1与缺血性中风也有关系。研究发现，Ffar1是缺血性中风的关键基因。Ffar1缺陷抑制细胞活力并诱导细胞凋亡，而Ffar1过表达则逆转了这种作用。此外，坎地沙坦作为Ffar1的靶向化合物，可促进细胞活力并减少细胞凋亡。ITGA4在OGD/R-PC12细胞中的表达也随着Ffar1的表达而升高。Ffar1缺陷通过下调Bax和Cleaved Caspase-3的表达，降低了坎地沙坦处理下OGD/R-PC12细胞的细胞活力和细胞凋亡。这表明坎地沙坦可能通过FFAR1/ITGA4轴调节神经元凋亡[4]。
Ffar1基因的变异与体重指数、身体成分和β细胞功能有关。研究发现，Ffar1基因区域的三个常见SNPs（rs2301151、rs16970264和rs1573611）与身体成分和脂质水平相关。rs1573611的C等位基因与体重指数和身体脂肪的升高相关，而rs2301151的G等位基因与总胆固醇的升高相关。此外，Ffar1基因区域的变异与胰岛素敏感性和β细胞功能无显著关联。然而，累积风险等位基因在血浆脂肪酸水平升高时，表现出较低的β细胞功能[5]。
Ffar1在新生儿胰岛中发挥重要作用。研究发现，Ffar1/Gq通路依赖性胰岛素分泌对葡萄糖刺激的胰岛素分泌至关重要。Ffar1缺陷小鼠的葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，而Ffar1过表达则逆转了这种作用。此外，高脂肪饮食可降低Ffar1缺陷小鼠的葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而Ffar1/Gq通路抑制则可模拟Ffar1缺陷小鼠的表型。这表明Ffar1/Gq通路在新生儿胰岛的功能成熟和适应代谢挑战方面发挥重要作用[6]。
Ffar1基因的变异与β细胞功能有关。研究发现，Ffar1基因区域的两个SNPs（rs1978013和rs1978014）与胰岛素生成指数相关。在男性和女性中，这两个SNPs与胰岛素生成指数呈正相关。此外，由T-G等位基因组成的单倍型可降低患2型糖尿病的风险。这表明Ffar1基因的变异可能影响β细胞功能，从而与2型糖尿病的发生相关[7]。
Ffar1在糖尿病中的作用有待进一步研究。研究发现，Ffar1基因缺失小鼠在高脂肪饮食或糖尿病KK基因背景下，并未表现出血糖耐受性的恶化。这表明Ffar1在糖尿病的发生和发展中可能并非发挥重要作用[8]。
Ffar1在吸血蝙蝠的适应性进化中也发挥作用。研究发现，吸血蝙蝠在进化过程中失去了FFAR1和SLC30A8基因，这些基因与降低胰岛素分泌相关。这表明吸血蝙蝠可能通过基因丢失来适应其以血液为食的饮食习惯[9]。
Ffar1在胰岛素分泌的急性效应和长期效应中均发挥作用。研究发现，急性暴露于棕榈酸可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而长期暴露则可降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌和胰岛素含量。Ffar1的抑制可减轻棕榈酸对胰岛素分泌的负面影响，而Ffar1的激活则可加剧这种影响。这表明Ffar1在胰岛素分泌的急性效应和长期效应中均发挥重要作用[10]。
综上所述，Ffar1在多种生物学过程中发挥重要作用，包括葡萄糖和脂质代谢、内皮功能、炎症反应、情绪行为、疼痛调节、免疫系统以及缺血性中风。Ffar1的信号传导与PPARγ、ERK1/2、NF-κB和Gq等信号通路密切相关。Ffar1基因的变异与体重指数、身体成分和β细胞功能有关，可能与2型糖尿病的发生相关。然而，Ffar1在糖尿病的发生和发展中的作用仍需进一步研究。此外，Ffar1在吸血蝙蝠的适应性进化中也发挥作用。总之，Ffar1的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Wang, Shuibang, Dougherty, Edward J, Danner, Robert L. 2016. PPARγ signaling and emerging opportunities for improved therapeutics. In Pharmacological research, 111, 76-85. doi:10.1016/j.phrs.2016.02.028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27268145/
2. Kurihara, Takashi. . [Possible involvement of FFAR1 signaling in mouse emotional behaviors through the regulation of brain monoamine releases]. In Nihon yakurigaku zasshi. Folia pharmacologica Japonica, 158, 454-459. doi:10.1254/fpj.23054. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37914322/
3. Mena, Sandra J, Manosalva, Carolina, Carretta, Maria D, Burgos, Rafael A, Hidalgo, Maria A. 2016. Differential free fatty acid receptor-1 (FFAR1/GPR40) signalling is associated with gene expression or gelatinase granule release in bovine neutrophils. In Innate immunity, 22, 479-89. doi:10.1177/1753425916656765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27363707/
4. Ding, Yubao, Lang, Yue, Zhang, Hui, Liu, Xiao, Li, Minjie. 2022. Candesartan Reduces Neuronal Apoptosis Caused by Ischemic Stroke via Regulating the FFAR1/ITGA4 Pathway. In Mediators of inflammation, 2022, 2356507. doi:10.1155/2022/2356507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36117589/
5. Walker, Celia G, Goff, Louise, Bluck, Les J, Sanders, Thomas A B, Frost, Gary S. 2011. Variation in the FFAR1 gene modifies BMI, body composition and beta-cell function in overweight subjects: an exploratory analysis. In PloS one, 6, e19146. doi:10.1371/journal.pone.0019146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21552566/
6. Lorza-Gil, Estela, Kaiser, Gabriele, Carlein, Christopher, Ullrich, Susanne, Gerst, Felicia. 2023. Glucose-stimulated insulin secretion depends on FFA1 and Gq in neonatal mouse islets. In Diabetologia, 66, 1501-1515. doi:10.1007/s00125-023-05932-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37217659/
7. Kalis, Martins, Levéen, Per, Lyssenko, Valeriya, Groop, Leif, Cilio, Corrado M. 2007. Variants in the FFAR1 gene are associated with beta cell function. In PloS one, 2, e1090. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17987108/
8. Matsuda-Nagasumi, K, Takami-Esaki, R, Iwachidow, K, Odaka, H, Kaisho, Y. 2013. Lack of GPR40/FFAR1 does not induce diabetes even under insulin resistance condition. In Diabetes, obesity & metabolism, 15, 538-45. doi:10.1111/dom.12065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23331570/
9. Blumer, Moritz, Brown, Tom, Freitas, Mariella Bontempo, Lim, Burton K, Hiller, Michael. 2022. Gene losses in the common vampire bat illuminate molecular adaptations to blood feeding. In Science advances, 8, eabm6494. doi:10.1126/sciadv.abm6494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35333583/
10. Kristinsson, Hjalti, Smith, David M, Bergsten, Peter, Sargsyan, Ernest. 2013. FFAR1 is involved in both the acute and chronic effects of palmitate on insulin secretion. In Endocrinology, 154, 4078-88. doi:10.1210/en.2013-1352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24035997/
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