Gbp3-KO 基因敲除小鼠

Gbp3（Guanylate-binding protein 3）是一种在多种生物学过程中发挥重要作用的蛋白质。Gbp3属于GBP（Guanylate-binding protein）家族，该家族的蛋白质在宿主免疫系统中扮演关键角色，提供对抗细菌和病毒入侵者的防御能力。GBP家族的成员在进化过程中经历了不同的变化，其中GBP3基因在灵长类动物中具有独特的存在，可能起源于GBP1基因。GBP3在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞增殖、炎症、细胞焦亡、DNA损伤修复和免疫反应等。

在胶质母细胞瘤中，GBP3的表达水平显著升高，并促进肿瘤的发生和发展。GBP3通过增强DNA损伤修复和降低细胞凋亡来促进胶质母细胞瘤对替莫唑胺（TMZ）的耐药性。GBP3与STING（Stimulator of interferon genes）蛋白相互作用，稳定STING蛋白水平，进而诱导p62（Sequestosome 1）、NRF2（Nuclear factor erythroid 2 like 2）和MGMT（O6-methylguanine-DNA-methyltransferase）的表达，从而导致对TMZ治疗的耐药性。通过RNA干扰降低GBP3水平，可以显著提高胶质母细胞瘤细胞对TMZ治疗的敏感性，并在小鼠胶质母细胞瘤模型中得到证实。此外，GBP3的表达与STING、NRF2、p62和MGMT的表达呈正相关，并与患者的不良预后相关[1]。

GBP3还与狼疮性肾炎（LN）的进展相关。在LN小鼠模型中，GBP3的表达水平升高，并通过调节细胞增殖、炎症和细胞焦亡来促进LN的进展。GBP3的表达抑制细胞增殖，并促进炎症和细胞焦亡相关蛋白的表达。相反，GBP3过表达则起到相反的作用。这些结果表明GBP3在LN的发生和发展中发挥重要作用[2]。

在非梗阻性无精症（NOA）患者中，GBP3在睾丸的支持细胞中的表达水平升高。GBP3的表达改变可能与睾丸功能障碍和精子生成障碍相关。GBP3的表达改变可能影响睾丸的生理功能和精子生成，导致NOA的发生[3]。

慢性睡眠片段化（SF）可以降低小鼠左心室收缩功能，并改变与先天免疫反应和昼夜节律相关的基因表达。GBP3是心脏组织中与SF诱导的心脏功能障碍相关的关键基因之一。GBP3的表达水平在SF干预下升高，并与心脏结构和功能的改变相关。这些结果表明GBP3在心脏功能调节中发挥重要作用，并可能与SF诱导的心脏功能障碍相关[4]。

GBP2与PPARα（Peroxisome proliferator-activated receptor α）活性相关，并可能参与肝细胞癌（HCC）的发生和发展。GBP2的表达水平与HCC的进展相关，并可能作为PPARα活性的潜在候选生物标志物[5]。

HEK293T细胞中GBP3的敲除可以显著提高慢病毒的产生效率。GBP3的敲除可以增加病毒的产生，并提高病毒滴度。这些结果表明GBP3在慢病毒包装和形成中发挥重要作用，并可能成为提高慢病毒生产效率的潜在靶点[6]。

prenatal arsenic exposure has been linked to a myriad of negative health effects. There is relatively little insight into the mechanisms and signaling alterations across different fetal organs that drive long-term immune-related issues following prenatal arsenic exposure. Therefore, the effects of this exposure window on gene expression in the liver, placenta, heart, and lung of gestation day (GD) 18 C57BL/6 mouse fetuses were investigated. From two weeks prior to mating until tissue collection at GD18, mice were exposed to 0 or 100 ppb sodium (meta) arsenite in drinking water. Genes of interest were analyzed by RT-qPCR, complemented with untargeted Agilent 44K microarray analysis. Data cleanup and analysis was performed in RStudio. Differentially expressed mRNAs were queried in the String Database and using Cytoscape to create interaction networks and identify significantly enriched biological pathways. A total of 251, 165, 158, and 41 genes were significantly altered in the liver, placenta, heart, and lung, respectively, when treated samples were compared to controls. Many altered pathways were immune-related, supporting prior research. Most notably, gene expression of Gbp3, a key player in the cellular response to interferon gamma, was found to be reduced in placentas of female fetuses exposed to arsenic compared to controls (p=0.0762). This is the first study comparing alterations in gene expression across multiple organs following prenatal exposure to environmentally relevant levels of arsenic. These findings, elucidating the multi-organ impact of prenatal arsenic exposure on predominantly immune-related pathways, further our mechanistic understanding of the long-term health effects observed in early-life arsenic-exposed populations. [7]

Sevoflurane，一种广泛使用的吸入性麻醉剂，在患有败血症和心肌功能障碍的个体中已被证明具有心脏保护作用。然而，其确切的机制尚未完全阐明。本研究对脂多糖诱导的败血症小鼠在七氟烷预处理后的心肌RNA转录组进行了分析。RNA转录组测序显示，脂多糖组和S_L组之间有97个蛋白质编码RNA（mRNA）、64个长非编码RNA（lncRNA）和27个microRNA（miRNA）的表达差异。功能富集分析表明，两组间差异表达mRNA的靶基因参与了内质网中的蛋白质加工、抗原加工和呈递以及丝裂原活化蛋白激酶信号通路。对差异表达mRNA的生物信息学研究揭示了13个关键基因，包括Hsph1、Otud1、Manf、Gbp2b、Stip1、Gbp3、Hspa1b、Aff3、Med12、Kdm4a、Gatad1、Cdkn1a和Ppp1r16b，这些基因与心脏或炎症相关。此外，竞争性内源性RNA网络分析揭示了3个13个关键基因建立的lncRNA-miRNA-mRNA网络（ENSMUST00000192774 --- mmu-miR-7a-5p --- Hspa1b，TCONS_00188587 --- mmu-miR-204-3p --- Aff3和ENSMUST00000138273 --- mmu-miR-1954 --- Ppp1r16b）可能与败血症小鼠的心脏保护作用相关。总的来说，研究确定了11个潜在的必需基因（Hsph1、Otud1、Manf、Gbp2b、Stip1、Gbp3、Hspa1b、Aff3、Med12、Kdm4a、Gatad1、Cdkn1a和Ppp1r16b）和丝裂原活化蛋白激酶信号通路参与了七氟烷诱导的败血症小鼠的心脏保护作用。特别是，七氟烷可能通过调节lncRNA-miRNA-mRNA网络（包括ENSMUST00000192774-mmu-miR-7a-5p-Hspa1b、TCONS_00188587-mmu-miR-204-3p-Aff3和ENSMUST00000138273-mmu-miR-1954-Ppp1r16b网络）来预防心肌损伤，这可能是七氟烷诱导的心脏保护作用的新的机制。 [8]

Trail Making Test (TMT) Part A (TMT-A) 是衡量认知处理速度的良好指标。本研究旨在对TMT-A进行全基因组关联研究。从阿尔茨海默病神经影像学倡议1 (ADNI-1) 队列中提取了757个具有TMT-A表型的个体和620,901个单核苷酸多态性 (SNP)。阿尔茨海默病相关的认知表型包括TMT-A、TMT-B、功能性活动问卷 (FAQ)、临床痴呆评定量表总分 (CDR-SB) 和阿尔茨海默病评定量表-认知分量表13 (ADAS13)。使用PLINK软件对TMT-A进行多变量线性回归分析。与TMT-A关联最密切的基因是位于11p15.2 INSC基因内的rs1108010 (p = 4.34 × 10-8)，该基因也与TMT-B、FAQ、CDR-SB和ADAS13相关 (p = 2.47 × 10-4、8.56 × 10-3、0.0127 和 0.0188，分别)。此外，还确定了与TMT-A相关的提示位点，如FOXD2和CLTA，与TMT-B相关的GBP1/GBP3，与FAQ相关的GRIK2，与CDR-SB相关的BAALC和CCDC146，与ADAS13相关的BAALC和NKAIN2。此外，与CTTA相关的INSC基因内最佳SNP为rs7931705 (p = 6.15 × 10-5)。一些SNP使用GTEx具有显著的eQTLs。我们确定了与TMT-A和AD相关表型相关的几个基因/位点。这些发现为认知功能和阿尔茨海默病的发病机制提供了新的见解。 [9]

综上所述，GBP3在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞增殖、炎症、细胞焦亡、DNA损伤修复和免疫反应等。GBP3的表达改变与多种疾病的发生和发展相关，包括胶质母细胞瘤、狼疮性肾炎、非梗阻性无精症、心脏功能障碍和肝细胞癌等。GBP3的研究有助于深入理解GBP家族成员的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。