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Pfkfb4-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 4
基因别称
C230090D14
染色体号
Chr 9 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_173019 | Ensembl: ENSMUST00000198140
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~1.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
PFKFB4，全称为6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶4，是一种代谢酶，属于PFKFB家族成员。PFKFB家族是一类具有双向功能的酶，既能够催化果糖-2,6-二磷酸的合成，也能够催化其降解。果糖-2,6-二磷酸是一种重要的代谢调节因子，能够激活糖酵解的关键酶磷酸果糖激酶1（PFK-1），从而促进糖酵解过程。PFKFB4在多种癌症中表达上调，包括肺癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌和急性单核细胞白血病等。
在肺癌中，THOC3与YBX1相互作用，通过调节PFKFB4 mRNA的修饰来促进肺鳞状细胞癌的进展。THOC3在肺鳞状细胞癌中高表达，其下调抑制了肿瘤细胞的生长、迁移和糖酵解。THOC3与YBX1形成复合物，促进PFKFB4的转录，并负责将PFKFB4 mRNA转运到细胞质中，而YBX1通过识别其3'UTR中的m5C位点来确保PFKFB4 mRNA的稳定性。下调PFKFB4的表达抑制了肺鳞状细胞癌的生物学活性。这些发现表明THOC3与YBX1协同维持PFKFB4的表达，并促进肺鳞状细胞癌的发展[1]。
在肝细胞癌中，PFKFB4的表达上调，并与TP53和TSC2的失活突变呈正相关。PFKFB4的功能分析表明，其缺失显著抑制了肝细胞癌的生长，并导致下游糖酵解和戊糖磷酸途径的代谢产物积累。此外，PFKFB4的缺失还诱导了缺氧响应基因的表达，并提高了细胞对化学药物诱导的凋亡的敏感性。相反，PFKFB4的过表达赋予了细胞对索拉非尼的抗药性。这些发现表明PFKFB4的上调支持肝细胞癌的发展，并具有治疗意义[2]。
在胶质母细胞瘤中，PFKFB4对于胶质母细胞瘤干细胞（GSC）的存活至关重要，但其作用机制尚不清楚。研究发现，PFKFB4在多种癌症组织中过表达，其表达水平与肿瘤分级相关。PFKFB4沉默的GSCs中，缺氧相关基因的表达下调，HIF蛋白水平显著降低。通过质谱分析，发现PFKFB4与泛素连接酶E3家族成员FBXO28相互作用。PFKFB4通过FBXO28的泛素连接酶活性调节HIF-1α的泛素化和随后的蛋白酶体降解。这一新发现的PFKFB4的功能为抑制癌症细胞中的HIF-1α提供了新的策略[3]。
在乳腺癌中，PFKFB4通过激活转录共激活因子SRC-3来驱动乳腺癌的发生。PFKFB4是一种合成糖酵解刺激因子的重要调节酶，被发现是SRC-3的强刺激因子，并与雌激素受体共调节。PFKFB4在丝氨酸857位点磷酸化SRC-3，并增强其转录活性。PFKFB4驱动的SRC-3激活将葡萄糖通量导向戊糖磷酸途径，并促进嘌呤合成。PFKFB4和SRC-3的缺失抑制了乳腺癌的生长和肺转移，而Ser857Ala突变型SRC-3也抑制了乳腺癌的生长和转移。这些发现表明PFKFB4作为一种Warburg途径的酶，通过刺激SRC-3将糖代谢与转录激活耦联，从而促进侵袭性转移性肿瘤的发生[4]。
在宫颈癌中，PFKFB4的表达异常升高，并促进了宫颈癌细胞的恶性进展。此外，miR-195-5p作为PFKFB4的上游调控基因，在宫颈癌细胞中显著下调，并抑制了PFKFB4的表达。过表达PFKFB4部分恢复了miR-195-5p的抑癌作用，表明miR-195-5p和PFKFB4可能是宫颈癌患者新的治疗靶点[5]。
在急性单核细胞白血病中，PFKFB4的表达显著上调。敲低PFKFB4的表达显著抑制了THP-1和U937细胞的生长，并增加了细胞对化学药物诱导的凋亡的敏感性。PFKFB4的功能分析表明，其缺失抑制了细胞的生长，并增加了细胞对化学药物诱导的凋亡的敏感性。此外，研究发现，MLL作为急性单核细胞白血病中的表观遗传调节因子，能够促进PFKFB4的表达。这些结果表明PFKFB4是MLL的下游靶点，并在急性单核细胞白血病中发挥重要作用[6]。
在肾透明细胞癌中，PFKFB4的表达显著升高，并与肿瘤的分级、分期和预后不良相关。PFKFB4的敲低显著抑制了细胞的生长、迁移和伤口愈合。代谢组学分析表明，PFKFB4的过表达导致戊糖磷酸途径（PPP）的代谢产物丰富。此外，PFKFB4还能够磷酸化NCOA3，并与FBP1相互作用，形成调节回路。PFKFB4的敲低克服了细胞对舒尼替尼的抗药性。这些发现表明PFKFB4与PPP活性相关，并通过其磷酸化NCOA3来调节PPP的活性。靶向PFKFB4有望克服细胞对舒尼替尼的抗药性[7]。
在乳腺癌中，缺氧激活的PFKFB4在乳腺癌微环境中塑造代谢和细胞可塑性，从而增强转移能力。PFKFB4在缺氧肿瘤中诱导代谢可塑性，并赋予肿瘤细胞侵袭性表型。PFKFB4的基因敲除显著延迟了远处器官的转移，并降低了局部淋巴结的侵袭。缺氧肿瘤的代谢组学分析表明，PFKFB4驱动代谢灵活性，使细胞能够在选择压力下快速清除活性氧，从而促进细胞的存活。此外，PFKFB4在缺氧诱导下触发核转位，增强了HIF-1α的非经典转录激活。乳腺癌患者肿瘤中核PFKFB4的表达增加与不良预后显著相关。这些发现表明PFKFB4的诱导对于肿瘤细胞在缺氧微环境中的适应至关重要，并决定了转移能力[8]。
在宫颈癌中，PFKFB4的表达显著升高，其过表达导致宫颈癌患者的预后不良。敲低PFKFB4的表达显著降低了细胞生长能力，阻滞了细胞周期，抑制了细胞的移动性，并抑制了细胞的葡萄糖代谢。此外，PFKFB4的缺失通过抑制MEK/ERK/c-Myc信号通路来抑制宫颈癌细胞的生长和转移。这些发现为基于控制PFKFB4表达的治疗宫颈癌提供了理论依据[9]。
综上所述，PFKFB4在多种癌症中表达上调，并通过多种机制促进癌症的发生和发展。PFKFB4能够通过调节糖酵解、戊糖磷酸途径和缺氧诱导因子等代谢途径来促进癌症细胞的生长、迁移、侵袭和转移。此外，PFKFB4还能够与多种蛋白质相互作用，如YBX1、FBXO28和NCOA3等，从而调节癌症细胞的代谢和信号通路。PFKFB4的研究有助于深入理解癌症的代谢机制，并为癌症的治疗提供新的靶点和策略。
参考文献：
1. Yu, Tao, Zhang, Qi, Yu, Shao-Kun, Wang, Qian, Lu, Kai-Hua. 2023. THOC3 interacts with YBX1 to promote lung squamous cell carcinoma progression through PFKFB4 mRNA modification. In Cell death & disease, 14, 475. doi:10.1038/s41419-023-06008-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37500615/
2. Kam, Charles Shing, Ho, Daniel Wai-Hung, Ming, Vanessa Sheung-In, Chan, Lo-Kong, Ng, Irene Oi-Lin. 2023. PFKFB4 Drives the Oncogenicity in TP53-Mutated Hepatocellular Carcinoma in a Phosphatase-Dependent Manner. In Cellular and molecular gastroenterology and hepatology, 15, 1325-1350. doi:10.1016/j.jcmgh.2023.02.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36806581/
3. Phillips, Emma, Balss, Jörg, Bethke, Frederic, Fendt, Sarah-Maria, Goidts, Violaine. 2022. PFKFB4 interacts with FBXO28 to promote HIF-1α signaling in glioblastoma. In Oncogenesis, 11, 57. doi:10.1038/s41389-022-00433-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36115843/
4. Dasgupta, Subhamoy, Rajapakshe, Kimal, Zhu, Bokai, Tsai, Ming-Jer, O'Malley, Bert W. 2018. Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer. In Nature, 556, 249-254. doi:10.1038/s41586-018-0018-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29615789/
5. Sun, Junxia, Jin, Ruiying. 2022. PFKFB4 modulated by miR-195-5p can boost the malignant progression of cervical cancer cells. In Bioorganic & medicinal chemistry letters, 73, 128916. doi:10.1016/j.bmcl.2022.128916. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35926796/
6. Wang, Gongai, Li, Shumei, Xue, Kewei, Dong, Shasha. 2020. PFKFB4 is critical for the survival of acute monocytic leukemia cells. In Biochemical and biophysical research communications, 526, 978-985. doi:10.1016/j.bbrc.2020.03.174. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32299611/
7. Feng, Chenchen, Li, Yuqing, Li, Kunping, Jiang, Haowen, Wen, Hui. 2021. PFKFB4 is overexpressed in clear-cell renal cell carcinoma promoting pentose phosphate pathway that mediates Sunitinib resistance. In Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 40, 308. doi:10.1186/s13046-021-02103-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34593007/
8. Dai, Tao, Rosario, Spencer R, Katsuta, Eriko, Bshara, Wiam, Dasgupta, Subhamoy. . Hypoxic activation of PFKFB4 in breast tumor microenvironment shapes metabolic and cellular plasticity to accentuate metastatic competence. In Cell reports, 41, 111756. doi:10.1016/j.celrep.2022.111756. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36476868/
9. Wu, Yan, Zhang, Li, Bao, Yiming, Luo, Tingting, He, Zengli. 2022. Loss of PFKFB4 induces cell cycle arrest and glucose metabolism inhibition by inactivating MEK/ERK/c-Myc pathway in cervical cancer cells. In Journal of obstetrics and gynaecology : the journal of the Institute of Obstetrics and Gynaecology, 42, 2399-2405. doi:10.1080/01443615.2022.2062225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35659173/
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