Fam72a-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Fam72a-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-19374

品系全称

C57BL/6JCya-Fam72aem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-108900-Fam72a-B6J-VC

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Fam72a-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-19374) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
family with sequence similarity 72, member A
基因别称
2700049P18Rik,P17
染色体号
Chr 1 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_175382 | Ensembl: ENSMUST00000068613
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1919669Mice homozygous for a null allele exhibit impaired class switch recombination and somatic hypermutation with increased germinal center B cell numbers.
Fam72a,全称为Family with sequence similarity 72, member A,是一种在多种多细胞生物中保守的基因。Fam72a在细胞周期中起着重要的调节作用,通过转录和转录后水平的调节,如FoxM1和APC/C,参与细胞的增殖和凋亡过程[1]。Fam72a直接与微管蛋白和PP2A-B56的Aα和B56亚基结合,调节微管和Mcl1的磷酸化,进而影响细胞周期进程和细胞凋亡信号传导。此外,Fam72a在化疗药物的作用下表现出早期反应,并能有效对抗多种抗癌药物,如CDK和Bcl2抑制剂。这些发现揭示了一个新的PP2A调节轴和一个在人类细胞周期和肿瘤发生调节网络中的蛋白质成员[1]。

在多发性骨髓瘤中,Fam72a的表达上调。与正常捐献者相比,多发性骨髓瘤患者骨髓组织中的Fam72a表达水平显著升高。Fam72a的过表达可以促进U266细胞增殖,抑制细胞凋亡,并降低对硼替佐米的敏感性。此外,Fam72a的表达受POU2F2的上游调控。在U266细胞中沉默POU2F2可以逆转Fam72a过表达引起的促增殖效应。体内实验进一步证实了Fam72a在多发性骨髓瘤中的作用。这些发现表明,Fam72a通过调节POU2F2/FAM72A/p53信号通路,促进U266细胞增殖,抑制凋亡,并降低对硼替佐米的敏感性[2]。

Fam72a在抗体成熟过程中也发挥着重要作用。Fam72a通过抑制UNG2蛋白水平,导致AID诱导的dU突变无法被准确修复,从而促进抗体成熟过程中的突变。在Fam72a缺乏的B细胞中,UNG2水平升高,导致抗体成熟过程中的突变和基因转换重组频率降低。此外,Fam72a通过直接与UNG2结合,在细胞周期的G1期降低UNG2蛋白水平,与AID活性高峰相一致。Fam72a因此导致U·G错配在S期持续存在,从而导致错配修复的错误处理。通过破坏DNA修复途径,Fam72a使AID能够完全发挥其对抗体成熟的影响[3][4]。

Fam72a还与CTLH E3连接酶复合物结合,将UNG2靶向于蛋白酶体降解,从而促进抗体成熟过程中的突变。Fam72a直接与CTLH复合物中的MKLN1结合,招募并泛素化UNG2。此外,Fam72a通过劫持CTLH复合物,促进癌症中的突变。这些发现表明,Fam72a是CTLH E3连接酶底物适配器,对于抗体成熟和癌症发展至关重要[5]。

在多种癌症中,Fam72a的表达上调,并且高水平的Fam72a预测了不良预后。Fam72a与免疫和间质评分以及免疫细胞浸润相关。此外,Fam72a还与肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)和免疫检查点基因相关。免疫表型评分(IPS)进一步证实了Fam72A低表达肿瘤具有高免疫原性,并倾向于对抗PD1/PDL1/PDL2、抗CTLA4治疗和联合免疫治疗产生反应[6]。

综上所述,Fam72a在细胞周期、细胞凋亡、抗体成熟和肿瘤发生中发挥着重要作用。Fam72a的表达水平与多种癌症的不良预后相关,并且Fam72a的调节机制可能为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略[1][2][3][4][5][6]。

参考文献:
1. Fu, Yuan, Jia, Xiaofan, Yuan, Jinwei, Zhou, Jun, Wang, Ting. 2023. Fam72a functions as a cell-cycle-controlled gene during proliferation and antagonizes apoptosis through reprogramming PP2A substrates. In Developmental cell, 58, 398-415.e7. doi:10.1016/j.devcel.2023.02.006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36868233/
2. Gao, Wenyu, Ma, Yanping. 2024. Expression and Function of FAM72A Gene in Multiple myelomaFAM72A. In Current pharmaceutical biotechnology, , . doi:10.2174/0113892010311258240729080309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39129160/
3. Feng, Yuqing, Li, Conglei, Stewart, Jessica A, Bhagwat, Ashok S, Martin, Alberto. 2021. FAM72A antagonizes UNG2 to promote mutagenic repair during antibody maturation. In Nature, 600, 324-328. doi:10.1038/s41586-021-04144-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34819670/
4. Rogier, Mélanie, Moritz, Jacques, Robert, Isabelle, Deriano, Ludovic, Reina-San-Martin, Bernardo. 2021. Fam72a enforces error-prone DNA repair during antibody diversification. In Nature, 600, 329-333. doi:10.1038/s41586-021-04093-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34819671/
5. Barbulescu, Philip, Chana, Chetan K, Wong, Matthew K, Sicheri, Frank, Martin, Alberto. 2024. FAM72A degrades UNG2 through the GID/CTLH complex to promote mutagenic repair during antibody maturation. In Nature communications, 15, 7541. doi:10.1038/s41467-024-52009-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39215025/
6. Bai, Yuwen, Cao, Kui, Zhang, Ping, Ma, Jianqun, Zhu, Jinhong. 2022. Prognostic and Immunological Implications of FAM72A in Pan-Cancer and Functional Validations. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms24010375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36613817/