智鼠故事 
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Ddx4-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
DEAD box helicase 4
基因别称
Mvh，VASA
染色体号
Chr 13 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001145885 | Ensembl: ENSMUST00000099166
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 14~15
敲除长度
~1.7 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:102670Spermatogenesis is blocked in homozygous mutant mice, resulting in male infertility. Female mutant mice are fertile and do not exhibit any obvious reproductive defects.
基因Ddx4，也称为DEAD-box helicase 4或VASA，是一种在生殖细胞中特异性表达的RNA解旋酶。在哺乳动物中，Ddx4在精原细胞、精母细胞和精子细胞中均有表达，并且在精原干细胞的基底层表达较低。Ddx4的表达模式与生殖细胞的增殖和分化密切相关，在生殖细胞肿瘤和不育症的病理分析中具有潜在的应用价值[1]。
Ddx4在生殖细胞中形成的核糖核蛋白颗粒，类似于生殖颗粒，含有RNA结合蛋白和剪接调节因子。这些颗粒在多种人类肿瘤中形成，但不在培养的癌细胞中形成。Ddx4的缺失会导致癌细胞中转录组变化，并影响与癌症生长和侵袭性相关的基因的替代剪接。此外，Ddx4颗粒的存在与头颈鳞状细胞癌患者的不良生存率和前列腺癌的高组织学分级相关[2]。
RNA结合蛋白（RBP）在生殖细胞和早期胚胎发育中发挥重要作用。通过LACE-seq技术，研究者们确定了Ddx4等RBP在成熟小鼠卵母细胞中的结合位点和调节机制。研究发现，Ddx4与内源性小干扰RNA（endo-siRNA）相互作用，以全局方式抑制mRNA的翻译。此外，Ago2和endo-siRNA复合物通过切割长末端重复逆转座子衍生的嵌合转录本，精细调节转录组[3]。
在人类卵巢皮质中，Ddx4抗体可以捕获细胞，但这些细胞是血管周围细胞，而不是卵原干细胞。这一发现不支持在成年人类卵巢中存在生殖干细胞的观点，从而强化了卵巢储备有限的教条[4]。
DDX41基因的种系突变已在某些白血病家族中发现，以及在大部分成年患者中，这些患者似乎患有自发性疾病，但有明显的家族性髓系肿瘤史。DDX41突变携带者可以通过获得另一个体细胞突变，从而影响两个DDX41等位基因，来发展肿瘤。在其他患者中，不同驱动基因的体细胞突变可以替代获得性DDX41错义突变，从而在疾病进展中发挥作用。在所有情况下，DDX41的完全失活似乎对细胞是致命的，这解释了为什么移码种系病变没有伴随DDX41位点在5q上的缺失[5]。
DDX4在有袋动物和单孔目动物中的生殖细胞发育中保守。DDX4蛋白在袋鼠的胎儿生殖细胞中不存在，但在产后第一天在雌雄两性中存在。在袋鼠中，DDX4蛋白在卵母细胞发生和精子发生过程中的分布与真兽类相似。此外，DDX4在袋鼠和针鼹中的多个剪接变体和聚腺苷酸化位点被发现[6]。
遗传性piRNA生物合成缺陷导致转座子去抑制、精子发生受损和人类男性不育。研究者们报道了14个不同piRNA通路基因中携带双等位基因变异的39名不育男性。在这些受影响的男性中，睾丸表型与相应的敲除小鼠不同，范围从完全的生殖细胞丢失到产生少数形态异常的精子。携带变异的男性的睾丸组织中检测到pachytene piRNA的数量减少，表明piRNA生物合成受损。此外，精子发生中转座子去抑制与piRNA生物合成的受损相关，这表明piRNA通路在人类精子发生和生育能力中的重要性[7]。
为了研究生殖细胞发育的分子机制，研究者们建立了一个新的敲入小鼠系，B6-Ddx4em1(CreERT2)Utr，该系在生殖细胞系中特异性表达CreERT2重组酶。在用他莫昔芬处理的B6-Ddx4em1(CreERT2)Utr小鼠中，睾丸和卵巢中检测到tDsRed信号，但未经处理的动物中未检测到。免疫荧光染色显示，在所有卵泡阶段的卵母细胞中都发生了Cre重组。此外，在男性生殖细胞中通过后代测试发现100%的Cre重组效率[8]。
Scd1基因在卵母细胞生长和成熟过程中发挥重要作用。Scd1缺乏会导致与卵母细胞生长和分化相关的基因表达失调，包括Ddx4等。Scd1的缺失还会导致DNA损伤和修复受损，以及脂肪酸代谢基因的丰度降低。这些发现表明Scd1在脂肪酸网络中作为多功能调节因子，对卵母细胞维持和分化至关重要[9]。
ATG5是自噬的核心蛋白，对延长精子细胞发育、精子个体化和正常生育能力至关重要。在Atg5条件性敲除小鼠中，睾丸自噬活性显著降低，导致大量残留体在睾丸上皮中积聚，并导致精子计数和运动能力显著下降。这些结果表明ATG5对维持正常的精子发生过程至关重要[10]。
综上所述，Ddx4是一种在生殖细胞中特异性表达的RNA解旋酶，参与调控生殖细胞的增殖、分化和功能。Ddx4在生殖细胞肿瘤、不育症和癌症中发挥重要作用，其表达和功能异常与多种疾病的发生和发展相关。此外，Ddx4在生殖细胞发育和生殖过程中发挥重要作用，参与调节生殖细胞的生长、分化和成熟。未来，对Ddx4的研究将有助于深入理解生殖细胞生物学和生殖过程，为生殖相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Azizi, Hossein, NiaziTabar, Amirreza, Mohammadi, Atiyeh, Skutella, Thomas. . Characterization of DDX4 Gene Expression in Human Cases with Non-Obstructive Azoospermia and in Sterile and Fertile Mice. In Journal of reproduction & infertility, 22, 85-91. doi:10.18502/jri.v22i2.5793. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34041004/
2. Olotu, Opeyemi, Koskenniemi, Anna-Riina, Ma, Lin, Mäkelä, Juho-Antti, Kotaja, Noora. 2024. Germline-specific RNA helicase DDX4 forms cytoplasmic granules in cancer cells and promotes tumor growth. In Cell reports, 43, 114430. doi:10.1016/j.celrep.2024.114430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38963760/
3. Su, Ruibao, Fan, Li-Hua, Cao, Changchang, Sun, Qing-Yuan, Xue, Yuanchao. 2021. Global profiling of RNA-binding protein target sites by LACE-seq. In Nature cell biology, 23, 664-675. doi:10.1038/s41556-021-00696-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34108658/
4. Wagner, Magdalena, Yoshihara, Masahito, Douagi, Iyadh, Lanner, Fredrik, Damdimopoulou, Pauliina. 2020. Single-cell analysis of human ovarian cortex identifies distinct cell populations but no oogonial stem cells. In Nature communications, 11, 1147. doi:10.1038/s41467-020-14936-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32123174/
5. Maciejewski, Jaroslaw P, Padgett, Richard A, Brown, Anna L, Müller-Tidow, Carsten. 2017. DDX41-related myeloid neoplasia. In Seminars in hematology, 54, 94-97. doi:10.1053/j.seminhematol.2017.04.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28637623/
6. Hickford, Danielle E, Frankenberg, Stephen, Pask, Andrew J, Shaw, Geoff, Renfree, Marilyn B. 2011. DDX4 (VASA) is conserved in germ cell development in marsupials and monotremes. In Biology of reproduction, 85, 733-43. doi:10.1095/biolreprod.111.091629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21653890/
7. Stallmeyer, Birgit, Bühlmann, Clara, Stakaitis, Rytis, O'Carroll, Dónal, Tüttelmann, Frank. 2024. Inherited defects of piRNA biogenesis cause transposon de-repression, impaired spermatogenesis, and human male infertility. In Nature communications, 15, 6637. doi:10.1038/s41467-024-50930-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39122675/
8. Le, Hoai Thu, Hasegawa, Yoshikazu, Daitoku, Yoko, Mizuno, Seiya, Sugiyama, Fumihiro. 2020. Generation of B6-Ddx4em1(CreERT2)Utr , a novel CreERT2 knock-in line, for germ cell lineage by CRISPR/Cas9. In Genesis (New York, N.Y. : 2000), 58, e23367. doi:10.1002/dvg.23367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32293787/
9. Niu, Huimin, An, Xuetong, Wang, Xinpei, Lei, Anmin, Luo, Jun. 2023. Dynamic role of Scd1 gene during mouse oocyte growth and maturation. In International journal of biological macromolecules, 247, 125307. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.125307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37315672/
10. Huang, Qian, Liu, Yunhao, Zhang, Shiyang, Hess, Rex A, Zhang, Zhibing. 2020. Autophagy core protein ATG5 is required for elongating spermatid development, sperm individualization and normal fertility in male mice. In Autophagy, 17, 1753-1767. doi:10.1080/15548627.2020.1783822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32677505/
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