Gamt-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Gamt-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-19311

品系全称

C57BL/6JCya-Gamtem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-14431-Gamt-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Gamt-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-19311) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
guanidinoacetate methyltransferase
基因别称
Spintz1
染色体号
Chr 10 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001347119 | Ensembl: ENSMUST00000020359
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~5
敲除长度
~1.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1098221Homozygous null mice display increased postnatal lethality; reduced body weight, muscle tension, and creatine concentrations; infertility with impaired spermatogenesis.
GAMT,即胍基乙酸甲基转移酶,是一种关键酶,参与肌酸的生物合成途径。肌酸是一种重要的代谢物,存在于大脑和肌肉组织中,对于维持这些组织的正常功能和能量代谢至关重要。GAMT基因位于19号染色体短臂13.3区域,编码GAMT酶,该酶催化肌酸合成的最后一步,将胍基乙酸转化为肌酸。肌酸不仅作为磷酸肌酸的前体,参与能量代谢,还在神经递质传递和脑内信号转导中发挥重要作用。

肌酸缺乏综合征(CDS)是一种罕见的遗传代谢病,其中GAMT缺乏型CDS是由于GAMT基因突变导致的。这种突变会导致GAMT酶活性降低或缺失,进而导致肌酸合成不足。肌酸缺乏会对大脑发育和功能产生严重影响,导致智力障碍、发育迟缓、运动障碍、癫痫和行为问题等临床表现。在中国,截至2024年12月,共报道了21例GAMT缺乏型CDS患者,而国外报道了115例。所有患者均表现出发育迟缓或智力障碍,66.9%的患者有癫痫发作,33.8%的患者存在运动障碍,36.8%的患者有行为问题。75.0%的患者接受了肌酸治疗,癫痫发作和运动障碍可明显改善,但认知改善不明显。因此,及时诊断和针对性治疗对于改善患者的预后至关重要[1]。

为了更好地理解GAMT缺乏型CDS的病理生理机制,研究人员建立了GAMT基因敲除(KO)小鼠模型。GAMT KO小鼠表现出与人类患者相似的生化改变,包括体内液体、大脑和肌肉中胍基乙酸(GAA)的积累和肌酸(Cr)和肌酐(Crn)的减少。在行为水平上,GAMT KO小鼠与野生型小鼠相比,仅表现出有限且轻微的异常,大部分分析的行为并未受到影响。在大脑水平上,观察到肌酸和肌酐的减少以及胍基乙酸和其他胍类化合物水平的增加。然而,肌酸缺乏和胍基乙酸积累对许多神经化学、形态和分子过程的影响尚未被充分探索[2]。

除了肌酸缺乏,GAMT基因突变还与一些其他疾病相关。例如,研究表明,GAMT基因在胃癌中的表达与细胞增殖和耐药性有关。通过分析胃癌细胞中与二硫化物应激相关的基因,研究人员发现GAMT基因是二硫化物应激亚型中的关键基因。抑制GAMT基因的表达可以显著抑制胃癌细胞的增殖,这表明GAMT基因可能是胃癌治疗的重要靶点[3]。

此外,GAMT基因的表达和功能还与肌酸缺乏综合征(CDS)的发生机制有关。肌酸在脑内的合成和运输对于维持大脑的正常功能至关重要。AGAT、GAMT和SLC6A8是参与肌酸合成和运输的关键基因。研究发现,在皮质灰质中,AGAT和GAMT的表达呈现分离状态,即只有少数细胞同时表达这两个基因。这表明,为了允许肌酸在脑内合成,胍基乙酸可能需要从AGAT表达细胞转移到GAMT表达细胞,可能通过SLC6A8介导。这一发现解释了SLC6A8缺陷患者中观察到的肌酸缺乏[4]。

为了提高GAMT缺乏型CDS的早期诊断率,研究人员进行了新生儿筛查研究。通过对GAMT基因的直接测序,研究人员发现GAMT缺乏型CDS的发病率约为1:250,000。这表明GAMT缺乏型CDS是一种相对罕见的疾病,但早期诊断和治疗对于改善患者的预后至关重要。此外,通过对GAMT基因中错义变异的功能特征分析,研究人员发现了一些可能导致GAMT缺乏的罕见变异[5][6]。

综上所述,GAMT基因在肌酸的生物合成和脑内功能中发挥着重要作用。GAMT缺乏型CDS是一种罕见的遗传代谢病,会导致肌酸合成不足,进而引起智力障碍、发育迟缓、运动障碍、癫痫和行为问题等临床表现。通过建立GAMT基因敲除小鼠模型和进行新生儿筛查研究,研究人员深入了解了GAMT缺乏型CDS的病理生理机制和早期诊断方法。此外,GAMT基因还与胃癌的发生和耐药性有关。未来的研究可以进一步探索GAMT基因在疾病发生发展中的作用,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Zhao, Ting-Ting, Pan, Zou, Zhong, Jian-Min, Peng, Jing, Chen, Chen. . [Two cases of creatine deficiency syndrome caused by GAMT gene mutations and literature review]. In Zhongguo dang dai er ke za zhi = Chinese journal of contemporary pediatrics, 27, 340-346. doi:10.7499/j.issn.1008-8830.2411062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40105081/
2. Rossi, Luigia, Nardecchia, Francesca, Pierigè, Francesca, Cabib, Simona, Pascucci, Tiziana. 2021. Intellectual Disability and Brain Creatine Deficit: Phenotyping of the Genetic Mouse Model for GAMT Deficiency. In Genes, 12, . doi:10.3390/genes12081201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34440375/
3. Wu, Wenxue, Tao, Guoqiang, Chen, Zhiqing, Zhou, Qi. 2025. Identification of disulfidptosis-related subtypes in gastric cancer and GAMT is a key gene during disulfidptosis. In Scientific reports, 15, 111. doi:10.1038/s41598-024-83580-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39747986/
4. Braissant, O, Henry, H. 2008. AGAT, GAMT and SLC6A8 distribution in the central nervous system, in relation to creatine deficiency syndromes: a review. In Journal of inherited metabolic disease, 31, 230-9. doi:10.1007/s10545-008-0826-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18392746/
5. Mercimek-Mahmutoglu, S, Pop, A, Kanhai, W, Schielen, P C J I, Salomons, G S. 2015. A pilot study to estimate incidence of guanidinoacetate methyltransferase deficiency in newborns by direct sequencing of the GAMT gene. In Gene, 575, 127-31. doi:10.1016/j.gene.2015.08.045. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26319512/
6. Almeida, L S, Rosenberg, E H, Martinez-Muñoz, C, Jakobs, C, Salomons, G S. 2006. Overexpression of GAMT restores GAMT activity in primary GAMT-deficient fibroblasts. In Molecular genetics and metabolism, 89, 392-4. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16899382/