C1ql4-KO 基因敲除小鼠

C1ql4，也称为Complement C1Q-like protein 4，是一种编码C1q样蛋白的基因，属于C1q家族。C1q家族是一组结构上与补体C1q相似的蛋白质，它们在细胞内信号传导中发挥重要作用。C1ql4在脑和脂肪组织中高表达，但其功能特性在脑和脂肪细胞以外的组织中尚不明确。

C1ql1/Ctrp14和C1ql4/Ctrp11蛋白的球形结构域能够直接刺激内皮细胞的血管生成。在研究中，可溶性C1ql1/CTRP14和C1ql4/CTRP11蛋白与人类脐静脉内皮细胞（HUVEC）共培养，结果显示C1ql1/Ctrp14和C1ql4/Ctrp11能够促进HUVEC的迁移和毛细血管管形成，且呈剂量依赖性。在这一过程中，C1ql1/Ctrp14和C1ql4/Ctrp11激活了c-Raf、MEK1/2、ERK1/2和p90RSK的磷酸化。MEK1/2抑制剂U0126能够阻断C1ql1/Ctrp14和C1ql4/Ctrp11诱导的毛细血管管形成和细胞迁移。此外，HUVEC中检测到了C1QL1-C1QL4受体——脑特异性血管生成抑制剂3（BAI3）的免疫反应性，提示BAI3可能介导C1QL1/CTRP14和C1QL4/CTRP11诱导的血管生成。同时，C1ql1/Ctrp14和C1ql4/CTRP11的暴露还能在鸡卵黄囊膜中引起血管生成的刺激反应。这些数据表明，C1ql1/Ctrp14和C1ql4/CTRP11通过激活ERK1/2信号通路刺激新血管生长。C1ql1/Ctrp14和C1ql4/CTRP11的促血管生成活性为肿瘤发生、组织再生和缺血性心脏病的恢复提供了新的治疗干预机会[1]。

海洋双壳类动物对海洋毒素的氧化应激反应中，C1QL4-1基因表达与麻痹性贝类毒素（PST）浓度和毒性之间存在显著相关性。在实验中，将海洋双壳类动物暴露于产生PST的海藻中，C1QL4-1基因表达与PST浓度和毒性呈正相关。此外，在另一种海洋扇贝中，C1QL4-1同源基因CfC1QL4-1的表达也与PST毒性和浓度显著相关。这些结果表明，C1QL4-1基因可能成为双壳类动物中PST监测的潜在生物标志物，为早期预警和灵敏检测PST污染提供便利[2]。

BAI3是一种细胞粘附G蛋白偶联受体，在肌肉纤维的发育和再生过程中发挥重要作用。研究发现，缺乏BAI3的小鼠表现出细小的肌肉纤维和心脏毒素诱导损伤后肌肉再生效率低下。C1qL4和Stabilin-2两种蛋白质在肌肉祖细胞中分别抑制和激活BAI3。C1qL4通过与BAI3的特异性相互作用来抑制肌肉融合，而Stabilin-2通过激活BAI3的G蛋白偶联受体（GPCR）活性来促进肌肉融合。研究表明，C1qL4和Stabilin-2在肌肉祖细胞中调节BAI3的活性，控制肌肉融合过程[3]。

C1ql4在胶质母细胞瘤复发过程中发挥重要作用。通过对复发相关分子进行加权基因共表达网络分析（WGCNA）和差异表达基因（DEG）分析，发现C1ql4在复发胶质母细胞瘤组织中表达下调，且与患者预后不良相关。此外，C1ql4表达下调的GBM样本与原发性GBM样本相比，表现出较高的诊断价值。这表明C1ql4可能在GBM复发中发挥作用，并可能成为GBM复发的潜在生物标志物[4]。

C1ql4在低盐和高盐胁迫下对菲律宾蛤仔的渗透调节机制中发挥重要作用。在低盐胁迫下，C1ql4的表达与免疫、离子转运、能量代谢和DNA损伤修复相关基因的表达相关。而在高盐胁迫下，C1ql4的表达与离子转运、氨基酸代谢和免疫相关基因的表达相关。这些结果表明，C1ql4在菲律宾蛤仔对低盐和高盐胁迫的渗透调节中发挥重要作用[5]。

C1q样基因（C1ql1-C1ql4）编码的小型分泌蛋白在脑中表达模式不同，但它们的受体和功能尚不清楚。BAI3蛋白是一种细胞粘附G蛋白偶联受体，在脑中高水平表达，但其配体尚未被鉴定。研究发现，所有四种C1ql蛋白都能与BAI3的细胞外血栓形成素重复结构域高亲和力结合，且这种结合是通过C1ql蛋白的球形C1q结构域介导的。此外，将亚微摩尔浓度的C1ql蛋白添加到培养神经元中，会导致突触密度显著降低，而同时添加BAI3的血栓形成素重复片段可以防止这一降低。这些数据表明，C1ql蛋白是分泌的信号分子，它们与BAI3结合，至少部分地调节突触的形成和/或维持[6]。

C1ql4在冠状动脉疾病患者中的表观遗传改变中发挥重要作用。研究发现，C1ql4基因的基因内区域和CCDC47、TGFBR3基因的上游区域存在差异甲基化区域（DMR）。在冠状动脉疾病患者中，C1ql4基因的甲基化水平显著升高。这表明C1ql4基因的表观遗传改变可能在冠状动脉疾病的发病机制中发挥作用[7]。

C1ql4在脑中具有独特的空间和时间表达模式，可能通过形成同源和异源复合物在脑中发挥多样化作用。C1ql1-C1ql3 mRNA在成年脑中主要在神经元中表达，但在成年脑中的神经胶质样结构中也有弱表达。C1ql1 mRNA主要在下橄榄核中表达，而C1ql2和C1ql3 mRNA则在齿状回中强烈共表达。C1ql1和C1ql3 mRNA在胚胎第13天即可检测到，而C1ql2 mRNA则在较晚的胚胎阶段观察到。C1ql1 mRNA也在小脑的外颗粒层中短暂表达。在异源细胞中的生化特征显示，C1ql亚家族的所有蛋白质都被分泌，并且它们形成了同源和异源复合物。它们还通过其N端半胱氨酸残基形成六聚体和更高阶的复合物。这些结果表明，C1ql亚家族具有独特的空间和时间表达模式，可能通过形成同源和异源复合物在脑中发挥多样化作用[8]。

综上所述，C1ql4是一种重要的基因，编码C1q样蛋白，在血管生成、氧化应激反应、肌肉融合、肿瘤复发、渗透调节、突触形成和冠状动脉疾病等生物学过程中发挥重要作用。C1ql4的研究有助于深入理解其在各种生物学过程中的功能和作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。