Hspd1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Hspd1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-19168

品系全称

C57BL/6JCya-Hspd1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-15510-Hspd1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Hspd1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-19168) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
heat shock protein 1 (chaperonin)
基因别称
60kDa,CPN60,HSP-60,HSP-65,Hsp60
染色体号
Chr 1 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_010477 | Ensembl: ENSMUST00000027123
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:96242Mice homozygous for a gene-trap allele exhibit embryonic lethality between E7.5 and E9.75 associated with growth retardation. Males heterozygous for a gene-trap allele produce fewer female offspring than expected. Heterozygotes develop a slowly progressive motor defect resembling spastic paraplegia.
HSPD1,也称为热休克蛋白D家族成员1,编码线粒体HSP60亚基,是HSP60/HSP10伴侣蛋白复合物的一部分。HSP60/HSP10复合物在细胞中起着至关重要的作用,负责折叠线粒体基质中的蛋白质,使其达到活性状态。这种折叠过程对于维持细胞功能和生存至关重要。HSPD1基因的突变与一些罕见的人类遗传性疾病有关,如肌张力障碍性截瘫和髓鞘发育不良性脑白质营养不良。这些疾病是由于HSP60功能受损导致的,不同的突变程度会导致不同的神经表型。严重损害或具有强显性负作用的突变会导致生命不兼容,而人类群体中发现的HSPD1基因变异会损害HSP60功能,并导致不同的表型[1]。

除了与遗传性疾病相关,HSPD1还与肿瘤进展有关。例如,在垂体腺瘤中,HSPD1的表达水平与肿瘤的侵袭性相关。研究显示,HSPD1的表达在侵袭性垂体腺瘤中显著低于非侵袭性垂体腺瘤。HSPD1的下调可能与肿瘤的侵袭过程、线粒体相关通路和免疫细胞调节有关。因此,HSPD1的下调可能作为识别侵袭性垂体腺瘤的预测指标[2]。

在年龄相关性黄斑变性(AMD)中,HSPD1也发挥着重要作用。研究显示,AMD早期阶段,眼周视网膜色素上皮(RPE)细胞中的PINK1表达减少,导致线粒体自噬受损和线粒体功能异常,进而触发上皮间质转化(EMT)。这种重编程是通过线粒体-核信号通路(RMNS)介导的,该通路涉及超氧化物、NFE2L2、TXNRD1和PI3K-AKT等分子。NFE2L2缺乏会破坏RMNS,导致形态正常但功能和存活率下降。因此,RPE细胞异质性是由两种细胞保护途径的相互作用决定的,这些途径是由线粒体自噬功能触发的。通过中和受损线粒体自噬的后果,抗氧化剂树状分子可以消除EMT,为AMD早期阶段的治疗提供潜在的可能性[3]。

在食管癌中,HSPD1和PDHX基因与热应激和铜死亡相关,并参与细胞存活、增殖、迁移、代谢和免疫抑制。铜死亡可能成为热应激相关食管癌的潜在风险因素,为治疗这种恶性肿瘤提供新的治疗机会[4]。

在遗传性痉挛性截瘫相关的Hspd1基因中,编码Hsp60的基因突变会导致小鼠胚胎早期死亡。这表明Hspd1是小鼠胚胎早期发育的必需基因,而Hsp60的减少可以通过灭活一个基因等位基因而与生存期和出生后生活相容[5]。

在口腔鳞状细胞癌中,HSPD1的表达与肿瘤发生和不良预后相关。研究显示,HSPD1蛋白水平升高与口腔鳞状细胞癌患者的肿瘤发生和不良预后相关,尤其是在淋巴结侵袭的病例中。此外,HSPD1的敲低可以诱导E-钙粘蛋白的表达,并降低口腔鳞状细胞癌细胞的迁移和侵袭能力。相反,HSPD1的过表达可以降低E-钙粘蛋白的表达,并促进口腔鳞状细胞癌细胞的迁移和侵袭。因此,HSPD1可能通过调节E-钙粘蛋白的表达来促进口腔鳞状细胞癌细胞的侵袭和迁移,从而影响患者的预后[6]。

在髓鞘发育不良性脑白质营养不良(HLD)中,HSPD1基因的de novo变异与HLD表型相关。研究表明,HSPD1基因的变异会导致HSP60蛋白的缺失,从而影响HSP60的折叠功能。这种变异的HSP60蛋白在患者的成纤维细胞中稳定存在,但功能缺失。因此,HSPD1基因的de novo变异应被视为HLD诊断和发病机制中的潜在致病因素[7]。

在骨骼肌中,CREG1通过调节线粒体自噬来改善骨骼肌对运动耐力的反应。研究显示,CREG1缺乏会导致线粒体质量和数量的异常,并增加PINK1和PRKN/PARKIN的表达,同时降低PTGS2/COX2、COX4I1/COX4和TOMM20等线粒体蛋白的表达。此外,HSPD1/HSP60与CREG1相互作用,参与调节线粒体自噬。因此,CREG1在骨骼肌中发挥重要作用,通过调节线粒体自噬来维持骨骼肌的稳态[8]。

在非小细胞肺癌(NSCLC)中,HSPD1的表达与患者的预后不良相关。研究表明,HSPD1的敲低或化学破坏可以导致氧化磷酸化的严重受损,并抑制细胞增殖。此外,HSPD1靶向的抗肿瘤作用依赖于氧化磷酸化,并受到KHS101敏感性的分子决定因素的影响,特别是肌酸转运蛋白SLC6A8和细胞色素c氧化酶复合物亚基COX5B。因此,HSPD1可能是NSCLC的潜在治疗和诊断标记[9]。

综上所述,HSPD1在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括蛋白质折叠、肿瘤进展、线粒体自噬和代谢。HSPD1的突变与一些罕见的人类遗传性疾病有关,如肌张力障碍性截瘫和髓鞘发育不良性脑白质营养不良。此外,HSPD1还与肿瘤进展相关,如垂体腺瘤、口腔鳞状细胞癌和非小细胞肺癌。因此,HSPD1的研究对于理解蛋白质折叠、肿瘤进展、线粒体自噬和代谢的机制具有重要意义,并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Bross, Peter, Fernandez-Guerra, Paula. 2016. Disease-Associated Mutations in the HSPD1 Gene Encoding the Large Subunit of the Mitochondrial HSP60/HSP10 Chaperonin Complex. In Frontiers in molecular biosciences, 3, 49. doi:10.3389/fmolb.2016.00049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27630992/
2. Zhang, Yu, Ma, Xin, Liu, Congyu, Liu, Pinan, Yang, Zhijun. 2024. Identification of HSPD1 as a novel invasive biomarker associated with mitophagy in pituitary adenomas. In Translational oncology, 41, 101886. doi:10.1016/j.tranon.2024.101886. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38290248/
3. Datta, Sayantan, Cano, Marisol, Satyanarayana, Ganesh, Sinha, Debasish, Handa, James T. 2022. Mitophagy initiates retrograde mitochondrial-nuclear signaling to guide retinal pigment cell heterogeneity. In Autophagy, 19, 966-983. doi:10.1080/15548627.2022.2109286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35921555/
4. Jiang, Runmin, Sun, Ying, Li, Yan, Lei, Jie, Jiang, Tao. 2023. Cuproptosis-related gene PDHX and heat stress-related HSPD1 as potential key drivers associated with cell stemness, aberrant metabolism and immunosuppression in esophageal carcinoma. In International immunopharmacology, 117, 109942. doi:10.1016/j.intimp.2023.109942. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36889194/
5. Christensen, Jane H, Nielsen, Marit N, Hansen, Jakob, Gregersen, Niels, Bross, Peter. . Inactivation of the hereditary spastic paraplegia-associated Hspd1 gene encoding the Hsp60 chaperone results in early embryonic lethality in mice. In Cell stress & chaperones, 15, 851-63. doi:10.1007/s12192-010-0194-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20393889/
6. Kang, Bor-Hwang, Shu, Chih-Wen, Chao, Jian-Kang, Ger, Luo-Ping, Liu, Pei-Feng. 2019. HSPD1 repressed E-cadherin expression to promote cell invasion and migration for poor prognosis in oral squamous cell carcinoma. In Scientific reports, 9, 8932. doi:10.1038/s41598-019-45489-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31222140/
7. Cömert, Cagla, Brick, Lauren, Ang, Debbie, Fernandez-Guerra, Paula, Bross, Peter. 2020. A recurrent de novo HSPD1 variant is associated with hypomyelinating leukodystrophy. In Cold Spring Harbor molecular case studies, 6, . doi:10.1101/mcs.a004879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32532876/
8. Song, HaiXu, Tian, Xiaoxiang, Liu, Dan, Yan, Chenghui, Han, Yaling. 2021. CREG1 improves the capacity of the skeletal muscle response to exercise endurance via modulation of mitophagy. In Autophagy, 17, 4102-4118. doi:10.1080/15548627.2021.1904488. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33726618/
9. Badarni, Mai, Gabbay, Shani, Elkabets, Moshe, Rotblat, Barak. 2023. Gene Expression and Drug Sensitivity Analysis of Mitochondrial Chaperones Reveals That HSPD1 and TRAP1 Expression Correlates with Sensitivity to Inhibitors of DNA Replication and Mitosis. In Biology, 12, . doi:10.3390/biology12070988. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37508418/