Mrps15-KO 基因敲除小鼠

Mrps15，全称线粒体核糖体蛋白S15，是线粒体核糖体蛋白（MRPs）家族中的一员。MRPs是线粒体核糖体的基本组成部分，对线粒体核糖体的结构和功能完整性至关重要。线粒体核糖体是线粒体中负责蛋白质合成的细胞器，其功能的正常对于维持细胞和生物体的生存至关重要。

MRPs家族在哺乳动物中已经识别出超过80个成员。研究表明，这些基因在早期胚胎发生过程中被广泛表达，但表现出较低的阶段或组织特异性。此外，MRPs家族成员的氨基酸序列显示，这些蛋白质之间几乎没有相似性。大多数Mrp基因对于胚胎的发育是必需的，缺乏这些基因会导致早期胚胎死亡，表明Mrp基因之间没有功能冗余。这些发现表明，Mrp基因不是由单个祖先基因进化而来，每个MRP在线粒体核糖体复合体中都发挥着独特且重要的作用[1]。

最近的研究发现，线粒体核糖体蛋白MRPS15在应激的 cardiomyocytes 中是细胞质核糖体的组成部分，并调节翻译。在由tunicamycin诱导的内质网应激下，cardiomyocytes 的全局翻译被抑制，同时激活了依赖内部核糖体进入位点（IRES）的翻译。研究发现，在应激和未应激的 cardiomyocytes 中，核糖体蛋白组成没有显著变化，但几个线粒体核糖体蛋白（MRPs）在细胞质多聚核糖体中存在，并且在应激细胞和未应激细胞之间存在显著差异。其中，应激细胞多聚核糖体中MRPS15的增加最为显著。通过邻近连接分析（PLA）和免疫沉淀证实了MRPS15与核糖体蛋白的相互作用，这表明它在应激过程中作为核糖体成分的内在作用。此外，MRPS15的敲低或过表达实验揭示了它在IRES依赖性翻译中的激活作用。进一步的多聚核糖体分析显示，“MRPS15核糖体”专门负责翻译与未折叠蛋白反应相关的mRNA[2]。

另外，研究表明，在肝细胞癌（HCC）肿瘤样本中，与正常样本相比，有14个MRP基因（MRPS21、MRPS23、MRPL9、DAP3、MRPL13、MRPL17、MRPL24、MRPL55、MRPL16、MRPL14、MRPS17、MRPL47、MRPL21和MRPL15）被显著上调。这些基因表现出良好的诊断性能。此外，TCGA分析表明，39个MRPs的mRNA表达与HCC患者的总生存期（OS）相关。通过聚类分析，HCC被分为两个分子亚型（C1和C2），具有不同的预后。这些亚型显示出不同的铁死亡相关基因（FRG）表达和m6A甲基化特征，以及免疫特征。预后模型表明，整合5个MRP基因（MRPS15、MRPL3、MRPL9、MRPL36和MRPL37）和2个FRGs（SLC1A5和SLC5A11）的模型比其他三个预后模型具有更大的临床净效益。此外，CTR和GDSC数据库的分析揭示了几个可能针对预后MRP基因的潜在药物。这14个MRP基因被确定为HCC的诊断标记。此外，研究了HCC患者中FRG和m6A修饰相关基因的表达谱和免疫特征，并开发和验证了一个整合MRP和FRG表达的模型，该模型能够准确可靠地预测HCC的预后，并可能预测疾病进展和治疗反应[3]。

此外，研究发现MRPS15是RT-qPCR在牦牛乳腺组织泌乳周期中的合适内参基因之一。在牦牛乳腺组织泌乳周期中，MRPS15、RPS23和UXT基因的计算得出的标准化因子（NF）被推荐用于RT-qPCR数据的标准化。此外，研究发现MRPS15在胶原蛋白VI相关肌病（COL6RD）患者中是一个潜在的枢纽基因，与疾病相关的病理生理途径有关。此外，研究还发现MRPS15在乳腺癌细胞中表达升高，与不良临床预后相关，表明MRPS15可能成为治疗乳腺癌的潜在靶点[4,5,6]。

综上所述，Mrps15作为线粒体核糖体蛋白家族中的一员，在维持线粒体核糖体功能和细胞代谢中发挥着重要作用。Mrps15在多种疾病中表现出不同的表达模式和功能，包括cardiomyocytes的翻译调节、肝细胞癌的诊断和预后、胶原蛋白VI相关肌病的发病机制和乳腺癌的发生发展。这些研究为深入理解Mrps15的生物学功能和疾病发生机制提供了重要的线索，并为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。