Cdo1-KO 基因敲除小鼠

CDO1，即半胱氨酸加氧酶1，是一种在哺乳动物中负责半胱氨酸代谢的关键酶。CDO1属于非血红素铁（II）加氧酶家族，其活性和表达受多种机制的调控。CDO1在一系列生理过程中发挥着重要作用，包括脂质代谢、脂肪生成、成骨细胞分化、氧化还原稳态、生育能力、胆汁酸代谢、硫化物代谢以及生物体的生长和发育。许多这些过程直接或间接地由CDO1介导的半胱氨酸代谢所调节。

在病理生理过程中，CDO1启动子甲基化程度与肿瘤的进展和恶性程度密切相关，CDO1的过表达将促进癌细胞的铁死亡。此外，CDO1可能通过牛磺酸介导的脂质代谢和胰岛素敏感性的改善来缓解代谢紊乱，并通过调节半胱氨酸水平来改善神经退行性疾病。因此，阐明CDO1的作用机制将为其治疗潜力和可能的靶向风险提供更清晰的视角。

在脂质代谢方面，CDO1被发现能促进脂肪组织中的脂解作用。在雄性小鼠中，脂肪组织特异性敲除CDO1会损害能量消耗、耐寒性和脂解作用，加剧饮食诱导的肥胖，并降低脂肪组织中的关键脂解基因编码ATGL和HSL的表达，而对脂肪组织中的牛磺酸水平影响不大。脂肪特异性过表达ATGL和HSL可以减弱脂肪组织CDO1缺乏对促进饮食诱导的肥胖的作用。机制上，CDO1与PPARγ相互作用，并促进Med24（中介复合物的核心亚基）的募集到ATGL和HSL基因启动子，从而激活其表达。进一步研究发现，转染过表达CDO1的小鼠表现出更好的耐寒性，改善了饮食诱导的肥胖，并提高了脂解能力。因此，揭示了CDO1在调节脂肪组织脂解中一个意想不到且重要的作用[1]。

在癌症领域，CDO1的作用也备受关注。CDO1在多种人类癌症中常发生甲基化，其表达水平降低。在结直肠癌中，CDO1基因启动子DNA的高甲基化与化疗敏感性相关。研究发现，CDO1基因启动子的高甲基化是III期结直肠癌患者多变量预后分析中的独立预后因素。有趣的是，与CDO1低甲基化患者相比，CDO1高甲基化的患者在接受术后化疗后预后更好。在某些结直肠癌细胞系中，CDO1基因的强制表达增加了线粒体膜电位，伴随化疗耐药性和/或对缺氧环境的耐受性。CDO1甲基化可能是一个有用的生物标志物，可以增加通过辅助治疗挽救的III期结直肠癌患者的数量。这种临床相关性可能代表了CDO1基因通过线粒体膜电位活动的功能性致癌特性[2]。

在乳腺癌中，CDO1启动子也常发生高甲基化，并且与不良预后相关。CRISPR/dCas9系统靶向去甲基化CDO1启动子可以显著降低CDO1启动子的甲基化水平，并增加乳腺癌细胞中CDO1的表达。这导致细胞增殖、迁移和侵袭的抑制。此外，CDO1通过抑制细胞周期、促进细胞凋亡和铁死亡发挥肿瘤抑制因子作用。研究还发现，CDO1启动子甲基化在乳腺癌血清中是一个有效的无创性生物标志物，可以用于早期诊断。因此，CDO1在乳腺癌中是一个被甲基化抑制的肿瘤抑制基因，表观遗传编辑异常的CDO1甲基化可能在乳腺癌的临床治疗和预后中发挥重要作用[3]。

CDO1在癌症中的作用还与其在铁死亡和细胞凋亡中的调节作用有关。CDO1作为一种肿瘤抑制基因，通过调节半胱氨酸的代谢来影响细胞的抗氧化能力。CDO1主要通过减少抗氧化剂的含量来促进铁死亡，导致细胞膜通过Fenton反应发生自氧化。CDO1主要通过半胱氨酸代谢产物牛磺酸和低水平的抗氧化剂来促进细胞凋亡。许多癌症表现出CDO1功能的改变，这突出了CDO1在癌细胞存活中的关键作用。遗传和表观遗传改变已经发现，CDO1启动子甲基化是最常见的突变。由于没有发现单独由CDO1功能改变引起的癌症，这表明CDO1的抑癌作用是温和的。通过总结关于细胞凋亡、铁死亡和CDO1作用的当前知识，该综述提出了如何利用CDO1的温和抗癌作用进行新的癌症治疗的可能性。在这里，开发靶向CDO1的药物被认为在术前治疗中具有重要意义，例如，有助于对抗肿瘤细胞对抗癌药物的耐药性发展[4]。

CDO1在肝细胞癌（HCC）的进展中也发挥重要作用。研究发现，TRIM47在肿瘤组织中表达升高，并与临床分期和患者预后密切相关。TRIM47作为一种癌基因，通过体外功能获得和功能丧失实验促进HCC的增殖、迁移和侵袭。TRIM47敲低导致HCC铁死亡，主要通过CDO1参与调节GSH的合成。进一步实验证实，TRIM47与CDO1的相互作用依赖于B30.2结构域，其中TRIM47促进K48连接的泛素化，导致HCC中CDO1蛋白丰度降低。此外，CDO1能够对抗TRIM47对HCC生物功能的促进作用。总体而言，该研究为TRIM47在CDO1介导的铁死亡在HCC细胞中的作用机制提供了新的见解，突出了其作为HCC治疗方法的潜在目标候选物的价值[5]。

CDO1在子宫内膜癌的早期诊断和治疗中也具有一定的预测价值。研究发现，CDO1基因启动子甲基化水平在早期子宫内膜癌和异常增生的标本中与激素治疗的反应性相关。在患有子宫内膜癌IA期G1并接受器官保存治疗的女性中，CDO1基因甲基化水平与治疗结果相关。CDO1基因甲基化水平在对照组和所有研究组之间有统计学上的显著差异，除了子宫内膜癌CR组。CDO1和CDH13基因甲基化的同时评估可以准确区分子宫内膜癌CR和非CR组。因此，在计划接受治疗的子宫内膜癌患者中，评估CDO1和CDH13基因甲基化可以预测治疗结果[6]。

综上所述，CDO1作为一种关键酶，在多种生理和病理生理过程中发挥着重要作用。它在脂质代谢、脂肪生成、成骨细胞分化、氧化还原稳态、生育能力、胆汁酸代谢、硫化物代谢以及生物体的生长和发育等方面具有广泛的功能。在癌症领域，CDO1的甲基化程度与肿瘤的进展和恶性程度密切相关，CDO1的过表达将促进癌细胞的铁死亡。此外，CDO1可能通过牛磺酸介导的脂质代谢和胰岛素敏感性的改善来缓解代谢紊乱，并通过调节半胱氨酸水平来改善神经退行性疾病。因此，CDO1的研究为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。