Pm20d1-KO 基因敲除小鼠

PM20D1，也称为Peptidase M20 domain containing 1，是一个编码蛋白质的基因，其编码的蛋白质在多种生物学过程中发挥着重要作用。PM20D1基因位于 PARK16 位点，该位点与帕金森病（PD）的遗传相关。帕金森病是一种神经退行性疾病，其特征是黑质多巴胺能神经元的选择性丧失和α-突触核蛋白（α-Syn）聚集物的积累。然而，α-Syn聚集和神经元退化的分子机制尚不清楚。

研究表明，PM20D1 基因的表达受到单核苷酸多态性（SNPs）的调控，这些 SNPs 与帕金森病的风险改变相关。多巴胺（DA）代谢和多巴胺代谢物已被报道可以调节 α-Syn 病理学。研究发现，PM20D1 催化 DA 转化为 N-花生四烯酰多巴胺（NADA），NADA 与 α-Syn 相互作用并抑制其聚集。同时，NADA 与 α-Syn 纤维竞争，调节 TRPV4 介导的钙流入和下游磷酸酶，从而减轻 α-Syn 磷酸化。随着年龄的增长，PM20D1 的表达会下降。在突触核蛋白病小鼠模型中过表达 PM20D1 或给予 NADA 可以减轻 α-Syn 病理学、多巴胺能神经退化和运动障碍[1]。

除了帕金森病，PM20D1 还与肥胖有关。研究发现，PM20D1 是小鼠脂肪中的一种候选产热酶，其表达受寒冷诱导，在棕色脂肪细胞中比白色脂肪细胞丰富。噻唑烷二酮（TZD）抗糖尿病药物可以激活过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ）核受体，是脂肪细胞褐变的强效刺激物，但在小鼠脂肪细胞中无法诱导 Pm20d1 的表达。相比之下，PM20D1 是人类脂肪细胞中最强烈受 TZD 诱导的转录物之一，尽管并非所有个体的细胞都是如此。人类脂肪细胞中存在两个假定的 PPARγ 结合位点，但小鼠脂肪细胞中没有。上游 -4 kb 位点位于转录起始位点（TSS）上游 +2.5 kb 的几乎相同的内含子区域的段式重复中，这种重复发生在灵长类谱系中，而不是在其他哺乳动物中，如小鼠。PPARγ 结合和基因激活通过这个上游重复位点进行，从而解释了物种之间的差异。此外，这个功能性的上游 PPARγ 位点在人群中表现出遗传变异，其中 1 个 SNP 等位基因破坏了 PPAR 反应元件，并由 PPARγ 和 TZDs 引起的激活较少。除了这个决定脂肪细胞中 PPARγ 调节 PM20D1 表达的上游变异外，TSS 下游的独特变异也对人类脂肪以及其他组织的 PM20D1 表达有强烈的影响。一个包含 7 个紧密连锁下游 SNP 等位基因的单倍型与非常低的 PMD201 表达和相应的 TSS 高 DNA 甲基化相关。这些低表达 PM20D1 变异体可能解释了该区域与肥胖以及神经退行性疾病的遗传关联[2]。

PM20D1 还与阿尔茨海默病（AD）有关。阿尔茨海默病是一种由遗传和非遗传风险因素引起的复杂疾病。遗传和表观遗传因素并非独立，多个位点显示遗传-表观遗传相互作用，称为数量性状位点（QTLs）。研究发现，PM20D1 DNA 甲基化、RNA 表达和遗传背景相互关联，并与其相关。通过遗传增加和减少 PM20D1 水平，可以降低和加速 AD 相关病理学。然而，由于 PM20D1 QTL 区域还包含其他基因，如核酪蛋白激酶和细胞周期蛋白依赖性激酶底物 1（NUCKS1）；RAB7，RAS 癌基因家族成员 1（RAB7L1）；以及溶质载体家族 41 成员 1（SLC41A1），因此研究了这些基因是否也可能对描述的 AD 关联有所贡献。研究发现，只有 PM20D1 DNA 甲基化和表达与 AD 风险相关的背景显著相关。研究发现，SLC41A1 和 PM20D1 的表达在 AD 小鼠模型和人类样本中分别增加，但 SLC41A1 和 PM20D1 受 AD 相关应激源的不同调节，只有 PM20D1 被 α-淀粉样蛋白和活性氧上调，并且在细胞和原代培养中过表达时具有神经保护作用。这些发现加强了 PM20D1 是先前报道的 PM20D1 QTL 与 AD 相关性的最可能基因[3]。

除了上述疾病，PM20D1 还与肌肉质量、功能和骨骼肌减少症有关。研究发现，PM20D1 是与肌肉质量和功能相关的数量性状位点，其表达在 AD 相关神经毒性损伤后会增加。此外，基因增加或减少 PM20D1 的表达可以分别减少和加重 AD 相关病理学[4]。

除了上述疾病，PM20D1 还与多种其他疾病有关。研究发现，PM20D1 的甲基化与高出生体重百分位数相关。此外，PM20D1 的低表达变异体可能解释了该区域与肥胖以及神经退行性疾病的遗传关联。研究发现，PM20D1 的低表达变异体与肥胖以及神经退行性疾病的遗传关联。此外，研究发现，PM20D1 的低表达变异体与肥胖以及神经退行性疾病的遗传关联[5][6]。

综上所述，PM20D1 是一个编码蛋白质的基因，其编码的蛋白质在多种生物学过程中发挥着重要作用。PM20D1 基因的表达受到单核苷酸多态性（SNPs）的调控，这些 SNPs 与帕金森病、肥胖、阿尔茨海默病、肌肉质量、功能和骨骼肌减少症等多种疾病的风险改变相关。此外，PM20D1 的表达还受到 DNA 甲基化和遗传背景的影响。因此，PM20D1 可能成为治疗帕金森病、肥胖、阿尔茨海默病、肌肉质量、功能和骨骼肌减少症等多种疾病的重要靶点。